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결장직장암 치료에서의 RAD001, FOLFOX 및 Bevacizumab

2017년 3월 6일 업데이트: University of Utah

대장암 치료에서 RAD001, FOLFOX 및 Bevacizumab의 I/II상 연구

RAD001(everolimus)은 라파마이신의 새로운 경구용 유도체입니다. RAD001은 1996년부터 고형 장기 이식의 면역억제제로 임상 개발 중이며 대부분의 유럽 연합을 포함한 여러 국가에서 신장 및 심장 이식 거부반응 예방에 대한 판매 승인(Certican®)을 획득했습니다. RAD001은 2002년부터 다양한 악성종양 환자를 위해 개발되고 있다.

RAD001은 다음과 같은 작용 가능성에 따라 항암제로 조사되고 있습니다.

  • 종양 세포 성장 및 증식을 억제하여 종양 세포에 직접
  • 간접적으로 혈관신생을 억제하여 종양 혈관성을 감소시킵니다(종양 세포 HIF-1 활성, VEGF 생성 및 VEGF 유도 내피 세포 증식의 강력한 억제를 통해). 고형 종양 성장의 유지에 있어서 혈관신생의 역할은 잘 확립되어 있으며, mTOR 경로는 내피 세포에서 VEGFR 신호 전달의 조절뿐만 아니라 혈관신생 인자의 종양 생성 조절과 관련되어 있습니다.

주간 및 일일 일정과 탐색된 다양한 용량에서 RAD001은 일반적으로 내약성이 우수합니다. RAD001 치료와 관련된 가장 빈번한 부작용(발진, 점막염, 피로 및 두통)은 관리가 가능합니다. 비감염성 폐렴은 mTOR 억제제로 보고되었지만 일반적으로 낮은 등급이고 가역적입니다.

FOLFOX와 베바시주맙은 모두 전이성 결장직장 암종의 치료에 잘 확립되어 있습니다. FOLFOX-6은 Bevacizumab과 안전하게 병용할 수 있으며 현재 보조 요법에 대한 3상 테스트 중이며 전이성 대장암의 1차 치료 요법으로 일반적으로 사용됩니다 25. 대장암에 대한 보다 효과적인 요법의 개발에 대한 관심이 높아지고 있습니다. RAD001은 대장암에서 전임상 및 임상 활성이 있는 mTOR 억제제입니다. RAD001은 mTOR 경로를 하향 조절하여 직접적인 항증식 효과와 혈관 내피 성장 인자 생산 감소로 이어질 수 있습니다. 매일 10mg의 RAD001과 2주마다 베바시주맙 10mg/kg의 조합이 효과적이고 안전한 것으로 나타났습니다. 또 다른 시험에서 RAD001은 안정적인 질병을 가진 많은 환자가 있는 것으로 나타났으며 분명히 병용 요법이 필요합니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

환자 집단 1상 부분: 전이성 결장직장암. 각 코호트당 총 3명의 환자. 허용 가능한 코호트에 추가로 3명의 환자가 있습니다. 총 환자 수: 최소 6명, 최대: 12명 Phase II 부분: 전이성 대장암: 총 33명의 환자가 이 부분에서 치료됩니다. 여기에는 1상 시험에서 허용 가능한 용량 수준으로 치료받은 환자가 포함됩니다. 통계적 타당성은 통계 섹션 7에 표시되어 있습니다.

전반적인 연구 설계 1상 연구: 3개의 코호트 용량 증량을 사용할 것입니다. 주기 길이는 28일입니다.

베바시주맙 FOLFOX-6 RAD001 코호트 1: 5mg/kg Q 2주 표준 용량 FOLFOX-6 2.5mg PO qd 코호트 2: 5mg/kg Q 2주 표준 용량 FOLFOX-6 5mg PO qd 코호트 3: 5mg/kg Q 2주 표준 용량 FOLFOX-6 10 mg PO qd

2상 연구:

II상 부분의 경우 1차 종료점은 6개월의 무진행 생존입니다.

학습 목표 기본

  1. 이전에 치료받지 않은 전이성 또는 진행성 대장암에서 FOLFOX + Bevacizumab + RAD001 조합에 대한 무진행 생존(PFS)을 평가하기 위해
  2. 2.5mg RAD001, 5mg RAD001 또는 10mg RAD001(1상 부분)의 1일 용량에서 조합의 안전성을 평가하기 위해 2차

1. 조합의 독성 프로필을 연구하기 위해 2. 조합의 반응률(RR)을 연구하기 위해 3. 조합 요법으로 치료받은 환자의 혈청 단백질체 프로필을 결정하기 위해(상 I 및 II 부분 모두)

RAD001의 용량 선택 종양학 환자의 단일 요법 제제로서 RAD001의 1상 임상 연구에서 부작용 프로필은 기본적으로 10mg/d의 일일 용량에서 낮은 빈도의 DLT와 함께 경증에서 중등도 이상 반응입니다. PK/PD 모델에 기초하여, 10mg RAD001의 1일 투여량은 종양에서 지속적으로 높은 수준의 표적 억제를 제공하는 것으로 추정됩니다[조사관 브로셔-섹션 4.1.1.3]. 또한, RAD001 5mg/d 및 10mg/d 투여량에 의해 유도된 종양의 분자적 특성 변화를 조사한 1상 연구의 예비 데이터는 이전에 PK/PD 모델링에 의해 예측된 약력학적 활성을 확인하였다[Investigators' 소책자 섹션 4.1.1.3]. 따라서 10mg/d의 용량은 약물 수준(약 50%의 CV)에서 알려진 환자 간 가변성을 고려하여 대부분의 환자에 대해 적절한 약물 표적 억제를 보장해야 합니다. 이 연구에서는 매일 투여할 수 있는 가장 낮은 용량인 2.5mg의 RAD001 용량으로 시작할 것입니다. 용량이 허용 가능한 경우(<1/6 DLT), RAD001(5mg)의 용량과 10mg의 세 번째 코호트로 증량합니다. 코호트 1이 견딜 수 없는 경우, 연구는 추가 확장 없이 종료됩니다. 모든 용량 수준에서 3명의 환자가 등록됩니다. DLT가 0/3이면 복용량 수준을 높일 수 있습니다. 1/3 DLT가 관찰되면 동일한 용량 수준에 3명의 추가 환자가 등록됩니다. 의도는 < 1/6 DLT가 관찰되는 경우에만 용량 수준을 높이는 것입니다. 특정 용량 수준에서 2개 이상의 DLT가 관찰되는 경우 더 이상의 용량 증량은 불가능합니다. 이 용량 수준은 견딜 수 없는 것으로 간주되며 더 낮은 용량 수준이 확장됩니다. 최대 내약 용량(MTD)의 정의는 RAD001이 DLT가 1/6 미만인 FOLFOX/베바시주맙과 조합될 수 있는 최고 용량 수준입니다.

FOLFOX/베바시주맙: FOLFOX6 및 베바시주맙은 이전에 설명한 대로 제공됩니다 28. mFOLFOX6(옥살리플라틴 85mg/m2 IV, 2시간 동안 LV 350mg 정맥 주사 + FU 400mg/m2 정맥 주사 및 2주마다 46시간 동안 2,400mg/m2 연속 주입)은 2주마다 5mg/kg으로 제공되는 베바시주맙과 병용됩니다. 주. 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 베바시주맙에 대한 라벨에 따라 화학요법에 대한 용량 수정이 수행됩니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

47

단계

  • 2 단계
  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, 미국, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, 미국
        • Utah Cancer Specialists

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

  • 어린이
  • 성인
  • 고령자

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 항암화학요법이 필요한 진행성 또는 전이성 대장암 환자
  • 환자는 진행성 또는 전이성 질환에 대해 이전에 화학 요법을 받은 적이 없어야 합니다. 환자는 보조 화학 요법 또는 보조 화학 방사선 요법을 받았을 수 있습니다.
  • 환자는 이전에 조사되지 않은 RECIST(버전 1.1) 기준에 따라 적어도 하나의 측정 가능한 질병 부위가 있어야 합니다. 환자가 마커 병변에 이전에 방사선을 받은 적이 있는 경우 방사선 이후 진행의 증거가 있어야 합니다.
  • 연령 ≥ 18세
  • 주요 수술, 방사선 치료 완료 또는 모든 이전 전신 항암 치료 완료(이전 치료의 급성 독성에서 적절하게 회복됨) 후 최소 4주
  • ECOG 성능 상태 £ 2
  • 적절한 골수 기능: ANC ≥ 1.5 x 109/L, 혈소판 ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9g/dL
  • 적절한 간 기능: 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN), 혈청 AST 및 ALT ≤ 2.5 x ULN. 환자가 간 전이가 있는 경우 혈청 AST 및 ALT(< 5 x ULN)를 제외하고
  • 적절한 신장 기능, 혈청 크레아티닌 < 2 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 > 50cc/hr
  • 공복 혈청 콜레스테롤 ≤300mg/dL 또는 ≤ 7.75mmol/L AND 공복 트리글리세라이드 ≤ 2.5 x ULN. 참고: 이러한 임계값 중 하나 또는 둘 모두를 초과하는 경우 환자는 적절한 지질 저하 약물을 시작한 후에만 포함될 수 있습니다.
  • 서명된 동의서
  • INR 및 PTT < 1.5(무작위화 시 > 2주 동안 안정적인 용량의 와파린 또는 안정적인 용량의 LMW 헤파린에서 목표 INR < 1.5인 경우 항응고가 허용됨)

제외 기준:

  • 베바시주맙에 대한 심각하고 조절되지 않는 알레르기 반응의 병력
  • New York Heart Association Class III 또는 IV의 증상이 있는 울혈성 심부전
  • 이전에 mTOR 억제제(시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스)로 치료를 받은 적이 있는 환자
  • DVT 및 고혈압 조절 < 6개월
  • 이전 4주 이내에 연구 약물을 사용한 이전 치료
  • 전신 스테로이드 또는 다른 면역억제제를 사용한 만성 치료; 국소 또는 흡입용 코르티코스테로이드는 허용됩니다.
  • 환자는 연구 기간 동안 또는 연구 시작 1주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종을 받아서는 안 됩니다.
  • 뇌 또는 연수막 전이에 대해 글루코코르티코이드가 계속 필요한 환자를 포함하여 조절되지 않는 뇌 또는 연수막 전이
  • 프로토콜 등록/치료 시점에 활성화된 기타 악성 종양
  • 다음과 같이 연구 참여에 영향을 줄 수 있는 중증 및/또는 통제되지 않는 의학적 상태 또는 기타 상태가 있는 환자:
  • 불안정 협심증, 증후성 울혈성 심부전, 첫 번째 연구 치료 전 ≤ 6개월의 심근경색증, 조절되지 않는 심각한 심부정맥 또는 기타 임상적으로 유의한 심장 질환
  • 정상 예측값의 50%인 폐활량계 및 DLCO 및/또는 실내 공기에서 휴식 시 O2 포화도가 88% 이하인 것으로 정의되는 심각한 폐 기능 장애
  • 공복 혈청 포도당 >1.5x ULN으로 정의되는 조절되지 않는 당뇨병
  • 활성(급성 또는 만성) 또는 제어되지 않는 감염/장애
  • 통제되지 않거나 연구 요법으로 치료함으로써 통제가 위태로울 수 있는 비악성 의학적 질병
  • 간경화, 만성 활동성 간염 또는 만성 지속성 간염과 같은 알려진 간 질환
  • HIV 혈청 양성 반응의 알려진 이력
  • 연구자의 판단에 따라 RAD001의 흡수를 유의하게 변경할 수 있는 위장 기능 장애 또는 위장 질환(예: 궤양성 질환, 제어되지 않는 오심, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 소장 절제술)
  • 활동성 출혈성 체질 또는 경구용 항비타민 K 약물(저용량 쿠마딘 제외)을 복용 중인 환자
  • 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성, 또는 임신이 가능하지만 효과적인 산아제한 방법을 실천하지 않으려는 여성/남성. (가임 여성은 RAD001 투여 전 7일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다). 경구, 이식형 또는 주사형 피임약은 시토크롬 P450 상호작용의 영향을 받을 수 있으므로 이 연구에 효과적인 것으로 간주되지 않습니다.
  • RAD001(everolimus) 또는 기타 라파마이신(sirolimus, temsirolimus) 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자
  • 의료 요법에 대한 비순응 이력
  • 프로토콜을 준수할 의사가 없거나 따르기 어려운 환자

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 모든 환자
모든 참가자가 등록되었습니다.
의약품: RAD001

RAD001(everolimus)은 라파마이신의 새로운 경구용 유도체입니다.

RAD001은 다음과 같은 작용 가능성에 따라 항암제로 조사되고 있습니다.

  • 종양 세포 성장 및 증식을 억제하여 종양 세포에 직접
  • 간접적으로 혈관신생을 억제하여 종양 혈관성을 감소시킵니다(종양 세포 HIF-1 활성, VEGF 생성 및 VEGF 유도 내피 세포 증식의 강력한 억제를 통해). 고형 종양 성장의 유지에 있어서 혈관신생의 역할은 잘 확립되어 있으며, mTOR 경로는 내피 세포에서 VEGFR 신호 전달의 조절뿐만 아니라 혈관신생 인자의 종양 생성 조절과 관련되어 있습니다.
다른 이름들:
  • 에버로미우스
의약품: 폴폭스
FOLFOX 요법은 옥살리플라틴 및 류코보린을 볼루스 및 주입용 5-플루오로우라실(5-FU)과 결합합니다. 1 옥살리플라틴은 1,2-디아미노사이클로헥산(DACH)과 옥살레이트 리간드로 킬레이트화된 백금 이온으로 구성된 DNA 가교제입니다. 그것은 불안정한 옥살레이트 리간드를 물로 대체함으로써 수용액에서 자발적인 활성화를 겪습니다. 활성화된 화합물은 DNA와 결합하여 가닥 간 및 가닥 내 백금-DNA 가교를 생성합니다. 5-FU는 디옥시우리딜산의 티미딜산으로의 메틸화 반응을 차단하여 빠르게 성장하는 세포에서 티미딘이 없는 세포 사멸을 일으키는 항대사물질입니다. 류코보린은 삼원 5-FdUMP/티미딜레이트 합성효소 복합체를 안정화시켜 5-FU의 활성을 조절하는 감소된 엽산입니다. FOLFOX와 관련된 부작용으로는 인두-후두이상감각, 설사, 메스꺼움, 구토, 가벼운 골수억제를 포함한 신경병증이 있습니다.
다른 이름들:
  • 옥살리플라틴 + 5 FU + 류코보린
의약품: 베바시주맙
VEGF(혈관 내피 성장 인자)에 대한 단클론 항체인 베바시주맙은 여러 종양 유형의 5000명 이상의 환자를 대상으로 한 다수의 1상, 2상 및 3상 임상 시험에서 연구되었습니다. 전이성 암의 3상 데이터
다른 이름들:
  • 아바스틴

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
6개월째 무진행 생존
기간: 6 개월
6 개월
2.5mg RAD001, 5mg RAD001 또는 10mg RAD001(1상 부분)의 일일 투여량에서 조합의 안전성 평가
기간: 2011년 12월
용량 제한 독성(DLT)을 경험한 환자 수. DLT는 투여 첫 28일 동안 평가될 것이다. 환자는 DLT 평가를 위해 평가되기 위해 첫 28일 동안 모든 화학요법제를 2회/세션으로 투여받아야 합니다. 1차 종점은 용량 제한 독성(DLT)으로 요약되는 안전성입니다.
2011년 12월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

University of Utah

협력자

Novartis

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2010년 5월 1일

기본 완료 (실제)

2015년 8월 1일

연구 완료 (실제)

2015년 8월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2010년 1월 8일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2010년 1월 11일

처음 게시됨 (추정)

2010년 1월 12일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2017년 4월 4일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2017년 3월 6일

마지막으로 확인됨

2017년 3월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • HCI38815

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