AC220 治疗晚期实体瘤的剂量探索、安全性和耐受性研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁的男性和女性
2. 理解并自愿签署本研究的知情同意书
3. 可在调查现场进行定期随访
4. 能够吞咽液体研究药物
5. ECOG 性能状态 0 - 2

6. 符合以下标准的原发性实体瘤恶性肿瘤的组织学诊断：

   • 疾病转移的证据（放射学或组织证实）（只有在没有手术或局部治疗选择的情况下才允许局部晚期疾病）；和
   • 在目前可用的标准疗法上或之后已经进展或没有治愈疗法的疾病（允许使用先前的辅助疗法、新辅助疗法和研究疗法。）
7. 根据 RECIST，通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描可测量的疾病。
8. 允许进行过抗癌治疗、放疗、激素和免疫治疗。 患者必须已从先前治疗的毒性中恢复（即毒性已消退至 1 级或治疗前基线，或被视为不可逆）。 自上次全身治疗（亚硝基脲类、丝裂霉素 C 和脂质体多柔比星治疗 6 周）、免疫治疗或放疗和研究药物给药开始以来，必须至少已过去 4 周。 对于使用经批准的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的 GIST 参与者，自最后一次服用 TKI 以来必须至少过去 2 周。

9. 足够的骨髓功能，定义为：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC)（中性粒细胞和条带）≥1.5 x 10^9 个细胞/L
   • 血小板计数 ≥ 100 x 10^9 个细胞/L
   • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升

10. 足够的肝功能，定义为：

    • 血清总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x 机构 ULN

11. 足够的肾功能，定义为：

    • 血清肌酐≤ 1.5 x 机构 ULN
12. 凝血酶原时间或部分凝血活酶时间 (PT-PTT) ≤ 1.5 x ULN
13. 血清钾、镁和钙水平应至少在机构正常范围内，并且应尽一切努力将钾浓度保持在 4.0 mEq/dL 以上，镁浓度在 1.8 mg/dL 以上，并且血清钙浓度在正常浓度在研究期间口服/IV 钾和/或镁和/或钙替代品。 如果这不可能，钾和镁（和钙）的浓度至少应保持在机构正常范围内。
14. 完全恢复（≤ 1 级或恢复到基线或被认为不可逆）在开始研究药物给药之前从先前癌症治疗的急性效应中恢复。
15. 基线左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%（或 ≥ 机构正常下限，如果机构正常下限低于 45%），根据机构实践通过二维 ECHO 或 MUGA 评估。 如果需要重复 LVEF 评估，则应尽可能在整个研究期间使用相同的方式。
16. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在整个研究期间和研究后至少 3 个月内使用适当的避孕方法避免怀孕，从而将怀孕风险降至最低。 WOCBP 包括任何经历过月经初潮且未成功手术绝育（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经（定义为连续闭经 > 12 个月；或正在接受激素替代疗法 [HRT]）的女性记录的血清促卵泡激素 [FSH] 水平 > 35 mIU/mL）。 此外，正在使用口服、植入或注射避孕激素或机械产品（如宫内节育器或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精子剂））来预防怀孕、实行禁欲或其伴侣不育（如输精管结扎术）的绝经前妇女, 应被视为具有生育潜力。
17. WOCBP 必须在研究药物开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [hCG]）。

排除标准：

1. 不愿或不能在整个研究期间和研究后至少 3 个月内使用可接受的避孕方法避免怀孕的 WOCBP。
2. 怀孕或哺乳的妇女
3. WOCBP 在研究药物给药前对入组进行阳性妊娠试验
4. 如果他们的性伴侣在整个研究期间和完成研究后至少 3 个月都是 WOCBP，则不愿意或不能使用可接受的节育方法的男性
5. 已知未经治疗、有症状或不受控制的脑或中枢神经系统 (CNS) 转移的患者。 经治疗的脑转移或 CNS 转移且放射学稳定 3 个月或更长时间的患者符合条件。
6. 严重的不受控制的医学疾病或活动性感染会损害患者接受研究药物的能力

7. 不受控制或严重的心血管疾病，包括：

   • 进入研究前 12 个月内发生过心肌梗塞
   • 进入研究前 6 个月内出现不受控制的心绞痛
   • 充血性心力衰竭 (CHF) 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级，或过去有 CHF NYHA 3 级或 4 级病史的患者，除非在进入研究前 14 天内进行的筛查 ECHO 或 MUGA 导致 LVEF ≥ 45%（或≥机构正常下限）
   • 确诊或疑似先天性长 QT 综合征
   • 任何有临床意义的室性心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速 [TdP]）
   • 进入前 ECG 的 QTc 间期延长（≥ 450 毫秒）
   • 任何二度或三度心脏传导阻滞病史
   • 不受控制的高血压
   • 强制需要心脏起搏器
   • 完全性左束支传导阻滞
   • 心房颤动
8. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)
9. 已知的活动性甲型、乙型或丙型肝炎或其他活动性肝病
10. 痴呆症或精神状态改变会妨碍理解或提供知情同意
11. 在研究药物开始期间或之前 4 周内的研究药物
12. 使用通常被认为有导致 QTc 和/或 TdP 延长和/或 CYP3A4 抑制剂风险的药物。 已停用任何这些药物的患者在首次服用研究药物之前必须有至少 5 天或至少 5 个药物半衰期（以较长者为准）的洗脱期，并且不应允许患者服用这些药物在研究药物给药期间。
13. 主要研究者或发起人判断可能危及患者安全或干扰研究目标的医疗状况、严重并发疾病或其他情有可原的情况。