Dózismegállapítási, biztonsági és tolerálhatósági vizsgálat az AC220-hoz az előrehaladott szilárd daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak és nők életkora ≥18 év
2. Értse meg és önként írja alá a jelen tanulmányhoz szükséges tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot
3. Elérhető időszakos nyomon követésre a nyomozás helyszínén
4. Képes lenyelni a folyékony vizsgálati gyógyszert
5. ECOG teljesítmény állapota 0-2

6. Primer szolid daganat rosszindulatú daganatának szövettani diagnózisa, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   • Bizonyíték (radiográfiai vagy szöveti megerősítés), hogy a betegség áttétes (a lokálisan előrehaladott betegség csak akkor megengedett, ha nincs sebészeti vagy helyi terápiás lehetőség); és
   • Olyan betegség, amely a jelenleg elérhető standard terápiák hatására vagy azt követően haladt előre, vagy amelyre nem létezik gyógyító terápia (Korábbi adjuváns, neoadjuváns és vizsgálati terápia megengedett.)
7. Számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető betegség RECIST-enként.
8. Előzetes rákellenes kezelés, sugárterápia, hormon- és immunterápia megengedett. A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelés toxicitásából (azaz a toxicitás 1. fokozatra, vagy a kezelés előtti kiindulási állapotra javult, vagy visszafordíthatatlannak tekinthető). Legalább 4 hétnek kell eltelnie az utolsó szisztémás terápia (6 hét a nitrozoureák, a mitomicin-C és a liposzómás doxorubicin esetében), az immunterápia vagy a sugárterápia és a vizsgált gyógyszer adásának kezdete óta. A jóváhagyott tirozin-kináz-gátlókat (TKI) szedő GIST-ben szenvedő résztvevők esetében legalább 2 hétnek el kell telnie a TKI utolsó adagja óta.

9. Megfelelő csontvelő-funkció, a következőképpen definiálva:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) (neutrofilek és sávok) ≥1,5 x 10^9 sejt/l
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9 sejt/l
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

10. Megfelelő májfunkció, a következőképpen definiálva:

    • A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
    • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek

11. Megfelelő vesefunkció, a következőképpen definiálva:

    • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese az intézményi ULN-nek
12. Protrombin idő vagy részleges tromboplasztin idő (PT-PTT) ≤ 1,5-szerese a felső határértéknek
13. A szérum kálium-, magnézium- és kalciumszinteknek legalább az intézményi normál határokon belül kell lenniük, és mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a káliumkoncentráció 4,0 mEq/dl felett legyen, a magnéziumkoncentráció 1,8 mg/dl felett, a szérum kalcium pedig a normál koncentrációban maradjon az adagolás során. orális/IV kálium- és/vagy magnézium- és/vagy kalciumpótlást a vizsgálat során. Ha ez nem lehetséges, a kálium és magnézium (és kalcium) koncentrációját legalább az intézményi normál határokon belül kell tartani.
14. Teljesen felépült (≤ 1. fokozat, vagy visszatért a kiindulási értékre, vagy visszafordíthatatlannak tekinthető) a korábbi rákterápia akut hatásaiból a vizsgálati gyógyszer adásának megkezdése előtt.
15. A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 45% (vagy ≥ a normális intézményi alsó határa, ha a normál alsó határa 45% alatt van), a 2-dimenziós ECHO vagy MUGA vizsgálat alapján, az intézményi gyakorlat szerint. Ha ismételt LVEF értékelésre van szükség, lehetőség szerint ugyanazt a módszert kell alkalmazni a vizsgálat teljes időtartama alatt.
16. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálat után legalább 3 hónapig oly módon, hogy a terhesség kockázata a lehető legkisebb legyen. A WOCBP minden olyan nőt magában foglal, akinél menarche volt, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy aki nem menopauza után van (definíció szerint 12 egymást követő hónapnál hosszabb amenorrhoea; vagy aki hormonpótló terápiában részesül [HRT] dokumentált szérum follikulus-stimuláló hormon [FSH] szintje > 35 mIU/mL). Ezenkívül a menopauza előtti nők, akik orális, beültetett vagy injekciós fogamzásgátló hormonokat vagy mechanikus termékeket, például méhen belüli eszközt vagy gátló módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére, absztinenciát gyakorolnak, vagy akiknek partnere steril (pl. vazektómia) , fogamzóképes korúnak kell tekinteni.
17. A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet-terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű humán koriongonadotropin [hCG] egység) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 72 órán belül.

Kizárási kritériumok:

1. WOCBP-k, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható fogamzásgátló módszert alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálat után legalább 3 hónapig.
2. Terhes vagy szoptató nők
3. WOCBP pozitív terhességi teszttel a vizsgálati gyógyszer beadása előtti felvételkor
4. Férfiak, akik nem hajlandóak vagy nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni, ha szexuális partnerük WOCBP a teljes vizsgálati időszak alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálat befejezése után
5. Kezeletlen, tüneti vagy kontrollálatlan agyi vagy központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek. Azok a betegek, akiknek agyi vagy központi idegrendszeri metasztázisai vannak kezelve, amelyek radiográfiailag 3 hónapig vagy tovább stabilak.
6. Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely rontaná a beteg azon képességét, hogy vizsgálati gyógyszert kapjon

7. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

   • Szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül
   • Nem kontrollált angina a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
   • Pangásos szívelégtelenség (CHF) a New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya, vagy olyan betegek, akiknek a kórtörténetében NYHA 3. vagy 4. osztályú CHF, kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belüli ECHO vagy MUGA szűrés olyan LVEF-t eredményez, ≥ 45% (vagy ≥ a normál érték intézményi alsó határa)
   • Diagnosztizált vagy feltételezett veleszületett hosszú QT-szindróma
   • Bármilyen klinikailag jelentős kamrai aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de Pointes [TdP])
   • Megnyúlt QTc-intervallum a belépés előtti EKG-n (≥ 450 ms)
   • Bármilyen másod- vagy harmadfokú szívblokk anamnézisében
   • Nem kontrollált magas vérnyomás
   • A szívritmus-szabályozó kötelező szükségessége
   • Teljes bal oldali köteg ágblokk
   • Pitvarfibrilláció
8. Humán immunhiány vírus (HIV) által okozott ismert fertőzés
9. Ismert aktív hepatitis A, B vagy C vagy más aktív májbetegség
10. Demencia vagy megváltozott mentális állapot, amely megakadályozza a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását
11. Vizsgálati anyagok a vizsgálati gyógyszer kezdete alatt vagy 4 héten belül
12. Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről általánosan elfogadott, hogy fennáll a QTc és/vagy TdP megnyúlásának kockázata és/vagy CYP3A4 gátlók. Azon betegeknél, akik abbahagyták a fenti gyógyszerek bármelyikét, legalább 5 napos kiürülési időszaknak vagy legalább 5 felezési időnek (amelyik nagyobb) a gyógyszerből kell állnia a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és nem szabad megengedni nekik, hogy ezeket a gyógyszereket szedjék. a vizsgált gyógyszer adagolása során.
13. Egészségi állapot, súlyos egyidejű betegség vagy egyéb enyhítő körülmény, amely a vezető kutató vagy a szponzor megítélése szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy megzavarhatja a vizsgálat céljait.