Исследование подбора дозы, безопасности и переносимости AC220 для лечения запущенных солидных опухолей

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет
2. Понять и добровольно подписать форму информированного согласия на это исследование
3. Доступно для периодического наблюдения на месте расследования
4. Способен проглотить жидкий исследуемый препарат
5. Состояние производительности ECOG 0–2

6. Гистологический диагноз первичной солидной злокачественной опухоли, отвечающей следующим критериям:

   • Доказательства (рентгенографическое или тканевое подтверждение) того, что заболевание является метастатическим (местно-распространенное заболевание допустимо только при отсутствии возможности хирургического или местного лечения); и
   • Заболевание, которое прогрессировало на фоне доступных в настоящее время стандартных методов лечения или после них или для которого не существует лечебной терапии (разрешены предварительная адъювантная, неоадъювантная и экспериментальная терапия).
7. Измеряемое заболевание с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) согласно RECIST.
8. Допускается предшествующая противораковая терапия, лучевая терапия, гормональная и иммунотерапия. Пациенты должны оправиться от токсичности предшествующей терапии (т. е. токсичность разрешилась до 1 степени или до исходного уровня до лечения, или считается необратимой). С момента последней системной терапии (6 недель для нитрозомочевины, митомицина-С и липосомального доксорубицина), иммунотерапии или лучевой терапии и начала введения исследуемого препарата должно пройти не менее 4 недель. Для участников с GIST, принимающих утвержденные ингибиторы тирозинкиназы (TKI), должно пройти не менее 2 недель с момента последней дозы TKI.

9. Адекватная функция костного мозга, определяемая как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) (нейтрофилы и палочки) ≥1,5 x 10^9 клеток/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9 клеток/л
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

10. Адекватная функция печени, определяемая как:

    • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН учреждения

11. Адекватная функция почек, определяемая как:

    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения
12. Протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время (ПВ-ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
13. Уровни калия, магния и кальция в сыворотке должны быть, по крайней мере, в пределах установленной нормы, и следует приложить все усилия для поддержания концентрации калия выше 4,0 мэкв/дл, концентрации магния выше 1,8 мг/дл и кальция в сыворотке на нормальной концентрации при введении. заместительной терапии оральным/в/в калием и/или магнием и/или кальцием во время исследования. Если это невозможно, концентрации калия и магния (и кальция) должны, по крайней мере, поддерживаться в установленных нормальных пределах.
14. Полностью восстановился (≤ степени 1 или вернулся к исходному уровню или считается необратимым) от острых последствий предшествующей противораковой терапии до начала введения исследуемого препарата.
15. Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45% (или ≥ нижнего предела нормы в учреждении, если нижний предел нормы в учреждении ниже 45 %) по оценке с помощью двухмерного ЭХО или MUGA в соответствии с практикой учреждения. Если требуется повторная оценка ФВ ЛЖ, по возможности следует использовать один и тот же метод на протяжении всего периода исследования.
16. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после исследования таким образом, чтобы риск беременности был минимальным. WOCBP включает любую женщину, у которой наступило менархе и которая не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находится в постменопаузе (определяется как аменорея > 12 месяцев подряд; или которая находится на заместительной гормональной терапии [ЗГТ] с документально подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке > 35 мМЕ/мл). Кроме того, женщины в пременопаузе, использующие пероральные, имплантированные или инъекционные гормональные контрацептивы или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагма, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, практикующие воздержание или чей партнер бесплоден (например, после вазэктомии) , следует считать детородным потенциалом.
17. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. WOCBP, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 3 месяцев после исследования.
2. Женщины, которые беременны или кормят грудью
3. WOCBP с положительным тестом на беременность при зачислении до введения исследуемого препарата
4. Мужчины, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью, если их сексуальные партнеры являются WOCBP в течение всего периода исследования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения исследования.
5. Пациенты с известными нелечеными, симптоматическими или неконтролируемыми метастазами в головной мозг или центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг или ЦНС, которые рентгенологически стабильны в течение 3 месяцев или дольше, имеют право на участие.
6. Серьезное неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые могут повлиять на способность пациента принимать исследуемый препарат.

7. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

   • Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до включения в исследование
   • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование
   • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или пациенты с ЗСН класса 3 или 4 по NYHA в анамнезе, за исключением случаев, когда скрининговая ЭХО или MUGA в течение 14 дней до включения в исследование приводит к ФВ ЛЖ, которая составляет ≥ 45% (или ≥ нижней границы нормы)
   • Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT
   • Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия [TdP])
   • Удлиненный интервал QTc на ЭКГ перед поступлением (≥ 450 мс)
   • Любая история блокады сердца второй или третьей степени
   • Неконтролируемая гипертензия
   • Обязательная потребность в кардиостимуляторе
   • Полная блокада левой ножки пучка Гиса
   • Мерцательная аритмия
8. Известное заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
9. Известный активный гепатит A, B или C или другое активное заболевание печени
10. Деменция или измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия
11. Исследуемые агенты во время или в течение 4 недель до начала исследования препарата
12. Применение препаратов, которые, как принято считать, могут вызвать удлинение интервала QTc и/или TdP, и/или являются ингибиторами CYP3A4. Пациенты, прекратившие прием любого из этих препаратов, должны иметь период вымывания не менее 5 дней или не менее 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата, и им не должно быть разрешено принимать эти препараты. во время дозирования исследуемого препарата.
13. Медицинское состояние, серьезное интеркуррентное заболевание или другие смягчающие обстоятельства, которые, по мнению главного исследователя или спонсора, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать достижению целей исследования.