Estudo de Determinação de Dose, Segurança e Tolerabilidade para AC220 para Tratar Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com idade ≥18 anos
2. Entenda e assine voluntariamente o formulário de consentimento informado para este estudo
3. Disponível para acompanhamento periódico no local investigativo
4. Capaz de engolir o medicamento líquido do estudo
5. Status de desempenho ECOG de 0 - 2

6. Diagnóstico histológico de malignidade de tumor sólido primário que atende aos seguintes critérios:

   • Evidência (confirmação radiográfica ou tecidual) de que a doença é metastática (doença localmente avançada é permitida somente se não houver opção cirúrgica ou terapêutica local); e
   • Doença que progrediu com ou após as terapias padrão atualmente disponíveis ou para a qual não existe terapia curativa (terapias adjuvantes, neoadjuvantes e em investigação anteriores são permitidas).
7. Doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) por RECIST.
8. Terapia anticancerígena prévia, radioterapia, terapia hormonal e imunoterapia são permitidas. Os pacientes devem ter se recuperado da toxicidade da terapia anterior (ou seja, a toxicidade foi resolvida para Grau 1 ou para a linha de base pré-tratamento ou é considerada irreversível). Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a última terapia sistêmica (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina-C e doxorrubicina lipossomal), imunoterapia ou radioterapia e o início da administração do medicamento em estudo. Para participantes com GIST em uso de inibidores de tirosina quinase (TKI) aprovados, pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde a última dose de TKI.

9. Função adequada da medula óssea, definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) (neutrófilos e bandas) ≥1,5 x 10^9 células/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9 células/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

10. Função hepática adequada, definida como:

    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x o limite superior institucional do normal (LSN)
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN institucional

11. Função renal adequada, definida como:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional
12. Tempo de protrombina ou tempo de tromboplastina parcial (PT-PTT) ≤ 1,5 x LSN
13. Os níveis séricos de potássio, magnésio e cálcio devem estar pelo menos dentro dos limites normais institucionais, e todo esforço deve ser feito para manter as concentrações de potássio acima de 4,0 mEq/dL, concentrações de magnésio acima de 1,8 mg/dL e cálcio sérico em concentração normal com a administração de potássio oral/IV e/ou magnésio e/ou reposição de cálcio durante o estudo. Se isso não for possível, as concentrações de potássio e magnésio (e cálcio) devem, pelo menos, ser mantidas dentro dos limites normais institucionais.
14. Totalmente recuperado (≤ Grau 1 ou retornado à linha de base ou considerado irreversível) dos efeitos agudos da terapia anterior contra o câncer antes do início da administração do medicamento em estudo.
15. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal ≥ 45% (ou ≥ limite inferior institucional do normal se o limite inferior institucional do normal estiver abaixo de 45%) conforme avaliado por ECO bidimensional ou MUGA de acordo com a prática institucional. Se for necessária a repetição da avaliação da FEVE, a mesma modalidade deve ser usada durante todo o estudo, sempre que possível.
16. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante o estudo e por pelo menos 3 meses após o estudo, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa (definida como amenorreia > 12 meses consecutivos; ou que esteja em terapia de reposição hormonal [TRH] com nível documentado de hormônio folículo estimulante [FSH] > 35 mIU/mL). Além disso, mulheres na pré-menopausa que usam hormônios contraceptivos orais, implantados ou injetáveis ​​ou produtos mecânicos, como dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, praticam abstinência ou cujo parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) , devem ser consideradas como tendo potencial para engravidar.
17. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [hCG]) dentro de 72 horas antes do início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. WOCBP que não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após o estudo.
2. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
3. WOCBP com um teste de gravidez positivo na inscrição antes da administração do medicamento do estudo
4. Homens que não desejam ou não podem usar um método aceitável de controle de natalidade se suas parceiras sexuais forem WOCBP durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do estudo
5. Pacientes com metástases cerebrais ou do sistema nervoso central (SNC) conhecidas não tratadas, sintomáticas ou descontroladas. Pacientes com metástases cerebrais ou do SNC tratadas que são radiograficamente estáveis ​​por 3 meses ou mais são elegíveis.
6. Um distúrbio médico grave descontrolado ou infecção ativa que prejudicaria a capacidade do paciente de receber o medicamento do estudo

7. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo:

   • Um infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes da entrada no estudo
   • Angina não controlada dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
   • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou pacientes com histórico de ICC classe 3 ou 4 da NYHA no passado, a menos que o ECO ou MUGA de triagem nos 14 dias anteriores à entrada no estudo resulte em uma FEVE que é ≥ 45% (ou ≥ limite inferior institucional do normal)
   • Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita
   • Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de Pointes [TdP])
   • Intervalo QTc prolongado no ECG pré-entrada (≥ 450 ms)
   • Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau
   • hipertensão descontrolada
   • Necessidade obrigatória de marca-passo cardíaco
   • Bloqueio de ramo esquerdo completo
   • Fibrilação atrial
8. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
9. Hepatite A, B ou C ativa conhecida ou outra doença hepática ativa
10. Demência ou estado mental alterado que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado
11. Agentes experimentais durante ou dentro de 4 semanas antes do início do medicamento do estudo
12. Uso de medicamentos geralmente aceitos como tendo risco de causar QTc e/ou TdP prolongados e/ou inibidores do CYP3A4. Os pacientes que interromperam qualquer um desses medicamentos devem ter um período de washout de pelo menos 5 dias ou pelo menos 5 meias-vidas do medicamento (o que for maior) antes da primeira dose do medicamento do estudo e não devem ser autorizados a tomar esses medicamentos durante a dosagem do fármaco em estudo.
13. Condição médica, doença grave intercorrente ou outra circunstância atenuante que, a critério do Investigador Principal ou do Patrocinador, possa comprometer a segurança do paciente ou interferir nos objetivos do estudo.