Studie zjištění dávky, bezpečnosti a snášenlivosti pro AC220 k léčbě pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥18 let
2. Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu pro tuto studii
3. K dispozici pro pravidelné sledování na vyšetřovacím místě
4. Schopný spolknout tekutý studovaný lék
5. Stav výkonu ECOG 0 - 2

6. Histologická diagnóza primárního solidního nádoru, který splňuje následující kritéria:

   • Důkaz (radiografické nebo tkáňové potvrzení), že onemocnění je metastatické (lokálně pokročilé onemocnění je přípustné pouze v případě, že neexistuje žádná chirurgická nebo lokální terapeutická možnost); a
   • Onemocnění, které progredovalo na aktuálně dostupných standardních terapiích nebo po nich nebo pro které neexistuje žádná kurativní terapie (předchozí adjuvantní, neoadjuvantní a experimentální terapie jsou povoleny).
7. Onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) podle RECIST.
8. Je povolena předchozí protinádorová léčba, radioterapie, hormonální a imunoterapie. Pacienti se musí zotavit z toxicity předchozí terapie (tj. toxicita vymizela na stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu před léčbou nebo je považována za nevratnou). Od poslední systémové terapie (6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin-C a lipozomální doxorubicin), imunoterapie nebo radioterapie a zahájení podávání studovaného léčiva musí uplynout alespoň 4 týdny. U účastníků s GIST na schválených inhibitorech tyrosinkinázy (TKI) musí od poslední dávky TKI uplynout alespoň 2 týdny.

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) (neutrofily a pruhy) ≥1,5 x 10^9 buněk/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9 buněk/l
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

10. Přiměřená funkce jater, definovaná jako:

    • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x institucionální ULN

11. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako:

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
12. Protrombinový čas nebo parciální tromboplastinový čas (PT-PTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Hladiny draslíku, hořčíku a vápníku v séru by měly být alespoň v rámci ústavních normálních limitů a mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k udržení koncentrací draslíku nad 4,0 mEq/dl, koncentrací hořčíku nad 1,8 mg/dl a sérového vápníku na normální koncentraci při podávání orální/IV náhrady draslíku a/nebo hořčíku a/nebo vápníku během studie. Pokud to není možné, měly by být koncentrace draslíku a hořčíku (a vápníku) udržovány alespoň v mezích normálních institucí.
14. Úplné zotavení (≤ 1. stupeň nebo návrat na výchozí hodnotu nebo považováno za nevratné) z akutních účinků předchozí terapie rakoviny před zahájením podávání studovaného léku.
15. Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % (nebo ≥ ústavní spodní hranice normálu, pokud je ústavní spodní hranice normálu nižší než 45 %), jak bylo stanoveno 2-rozměrným ECHO nebo MUGA podle ústavní praxe. Je-li požadováno opakované hodnocení LVEF, měla by být použita stejná modalita po celou dobu trvání studie, kdykoli je to možné.
16. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu alespoň 3 měsíců po studii tak, aby bylo riziko otěhotnění minimalizováno. WOCBP zahrnuje každou ženu, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací (hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie) nebo není po menopauze (definovaná jako amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců; nebo která je na hormonální substituční terapii [HRT] s prokázanou hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] > 35 mIU/ml). Navíc ženy v premenopauzálním věku, které užívají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony nebo mechanické produkty, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k prevenci těhotenství, praktikují abstinenci nebo jejichž partner je sterilní (např. vazektomie) , by měl být považován za plodný.
17. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [hCG]) do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli těhotenství po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po ukončení studie.
2. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
3. WOCBP s pozitivním těhotenským testem při zápisu před podáním studijního léku
4. Muži, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce, pokud jsou jejich sexuální partneři WOCBP po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po dokončení studie
5. Pacienti se známými neléčenými, symptomatickými nebo nekontrolovanými metastázami do mozku nebo centrálního nervového systému (CNS). Vhodné jsou pacienti s léčenými metastázami v mozku nebo CNS, které jsou rentgenologicky stabilní po dobu 3 měsíců nebo déle.
6. Závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která by narušila schopnost pacienta užívat studovaný lék

7. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

   • Infarkt myokardu během 12 měsíců před vstupem do studie
   • Nekontrolovaná angina pectoris během 6 měsíců před vstupem do studie
   • Městnavé srdeční selhání (CHF) třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA) nebo pacienti s anamnézou CHF třídy NYHA 3 nebo 4 v minulosti, pokud screening ECHO nebo MUGA během 14 dnů před vstupem do studie nevede k LVEF, která je ≥ 45 % (nebo ≥ institucionální spodní hranice normálu)
   • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de Pointes [TdP])
   • Prodloužený QTc interval na předvstupním EKG (≥ 450 ms)
   • Jakákoli anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně
   • Nekontrolovaná hypertenze
   • Povinná potřeba kardiostimulátoru
   • Dokončete blok levého svazku
   • Fibrilace síní
8. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
9. Známá aktivní hepatitida A, B nebo C nebo jiné aktivní onemocnění jater
10. Demence nebo změněný duševní stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu
11. Vyšetřovací látky během nebo během 4 týdnů před zahájením studovaného léku
12. Užívání léků, u kterých se obecně uznává, že mají riziko prodloužení QTc a/nebo TdP a/nebo jsou inhibitory CYP3A4. Pacienti, kteří vysadili některý z těchto léků, musí mít před první dávkou studovaného léku vymývací období alespoň 5 dnů nebo alespoň 5 poločasů rozpadu léku (podle toho, co je větší), a nemělo by jim být dovoleno tyto léky užívat. během dávkování studovaného léku.
13. Zdravotní stav, závažné interkurentní onemocnění nebo jiné polehčující okolnosti, které by podle úsudku hlavního zkoušejícího nebo sponzora mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit cíle studie.