Estudio de búsqueda de dosis, seguridad y tolerabilidad de AC220 para tratar tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de edad ≥18 años
2. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado para este estudio
3. Disponible para seguimiento periódico en el sitio de investigación
4. Capaz de tragar el fármaco del estudio líquido
5. Estado funcional ECOG de 0 - 2

6. Diagnóstico histológico de una neoplasia maligna de tumor sólido primario que cumple con los siguientes criterios:

   • Evidencia (confirmación radiográfica o tisular) de que la enfermedad es metastásica (la enfermedad localmente avanzada se permite solo si no existe una opción terapéutica quirúrgica o local); y
   • Enfermedad que ha progresado con o después de las terapias estándar actualmente disponibles o para la cual no existe una terapia curativa (se permiten terapias previas adyuvantes, neoadyuvantes y de investigación).
7. Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) según RECIST.
8. Se permite la terapia previa contra el cáncer, la radioterapia, la hormonal y la inmunoterapia. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad de la terapia anterior (es decir, la toxicidad se ha resuelto a Grado 1, o al valor inicial previo al tratamiento, o se considera irreversible). Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última terapia sistémica (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina-C y doxorrubicina liposomal), inmunoterapia o radioterapia y el inicio de la administración del fármaco del estudio. Para los participantes con GIST que toman inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) aprobados, deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde la última dosis de TKI.

9. Función adecuada de la médula ósea, definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) (neutrófilos y bandas) ≥1,5 x 10^9 células/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9 células/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

10. Función hepática adecuada, definida como:

    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN institucional

11. Función renal adecuada, definida como:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional
12. Tiempo de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial (PT-PTT) ≤ 1,5 x LSN
13. Los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio deben estar al menos dentro de los límites institucionales normales, y se debe hacer todo lo posible para mantener las concentraciones de potasio por encima de 4,0 mEq/dL, las concentraciones de magnesio por encima de 1,8 mg/dL y el calcio sérico en una concentración normal con la administración. de reposición oral/IV de potasio y/o magnesio y/o calcio durante el estudio. Si esto no es posible, las concentraciones de potasio y magnesio (y calcio) deben mantenerse al menos dentro de los límites institucionales normales.
14. Completamente recuperado (≤ Grado 1 o regresado al valor inicial o considerado irreversible) de los efectos agudos de la terapia anterior contra el cáncer antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.
15. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial ≥ 45 % (o ≥ límite inferior institucional de la normalidad si el límite inferior institucional de la normalidad es inferior al 45 %) según lo evaluado por ECHO bidimensional o MUGA según la práctica institucional. Si se requiere repetir la evaluación de la FEVI, se debe usar la misma modalidad durante la duración del estudio, siempre que sea posible.
16. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después del estudio de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea > 12 meses consecutivos; o que esté en terapia de reemplazo hormonal [TRH] con un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo [FSH] > 35 mUI/mL). Además, las mujeres premenopáusicas que usan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectables o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, practican la abstinencia o cuya pareja es estéril (p. ej., vasectomía) , debe considerarse en edad fértil.
17. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [hCG]) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. WOCBP que no desean o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período del estudio y durante al menos 3 meses después del estudio.
2. Mujeres que están embarazadas o amamantando
3. WOCBP con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción antes de la administración del fármaco del estudio
4. Hombres que no desean o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable si sus parejas sexuales son WOCBP durante todo el período del estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio.
5. Pacientes con metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) no tratadas, sintomáticas o no controladas. Los pacientes con metástasis cerebrales o del SNC tratadas que son radiográficamente estables durante 3 meses o más son elegibles.
6. Un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que afectaría la capacidad del paciente para recibir el fármaco del estudio.

7. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye:

   • Un infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio
   • Angina no controlada en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o pacientes con antecedentes de CHF NYHA clase 3 o 4 en el pasado, a menos que la ecografía de detección o la MUGA dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio den como resultado una FEVI que es ≥ 45% (o ≥ límite inferior normal institucional)
   • Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado
   • Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de Pointes [TdP])
   • Intervalo QTc prolongado en el ECG de preentrada (≥ 450 ms)
   • Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
   • Hipertensión no controlada
   • Necesidad obligada de un marcapasos cardíaco
   • Bloqueo completo de rama izquierda
   • Fibrilación auricular
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
9. Hepatitis A, B o C activa conocida u otra enfermedad hepática activa
10. Demencia o estado mental alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado
11. Agentes en investigación durante o dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
12. Uso de medicamentos que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar QTc prolongado y/o TdP y/o son inhibidores de CYP3A4. Los pacientes que hayan interrumpido cualquiera de estos medicamentos deben tener un período de lavado de al menos 5 días o al menos 5 semividas del fármaco (lo que sea mayor) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y no se les debe permitir tomar estos medicamentos. durante la dosificación del fármaco del estudio.
13. Condición médica, enfermedad intercurrente grave u otra circunstancia atenuante que, a juicio del Investigador Principal o Patrocinador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con los objetivos del estudio.