Studio sulla determinazione della dose, sulla sicurezza e sulla tollerabilità dell'AC220 per il trattamento dei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età ≥18 anni
2. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato per questo studio
3. Disponibile per il follow-up periodico presso il sito investigativo
4. In grado di ingoiare il farmaco oggetto dello studio liquido
5. Performance status ECOG di 0 - 2

6. Diagnosi istologica di un tumore maligno primitivo solido che soddisfa i seguenti criteri:

   • Evidenza (conferma radiografica o tissutale) che la malattia è metastatica (la malattia localmente avanzata è consentita solo se non esiste alcuna opzione terapeutica chirurgica o locale); E
   • Malattia che è progredita durante o in seguito a terapie standard attualmente disponibili o per la quale non esiste alcuna terapia curativa (sono consentite precedenti terapie adiuvanti, neoadiuvanti e sperimentali).
7. Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST.
8. Sono consentite precedenti terapie antitumorali, radioterapiche, ormonali e immunoterapiche. I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità della terapia precedente (ossia, la tossicità si è risolta al Grado 1, o al basale pre-trattamento, o è ritenuta irreversibile). Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'ultima terapia sistemica (6 settimane per nitrosourea, mitomicina-C e doxorubicina liposomiale), immunoterapia o radioterapia e dall'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Per i partecipanti con GIST con inibitori della tirosin-chinasi approvati (TKI), devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultima dose di TKI.

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) (neutrofili e bande) ≥1,5 x 10^9 cellule/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9 cellule/L
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

10. Adeguata funzionalità epatica, definita come:

    • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte l'ULN istituzionale

11. Adeguata funzionalità renale, definita come:

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x l'ULN istituzionale
12. Tempo di protrombina o tempo di tromboplastina parziale (PT-PTT) ≤ 1,5 x l'ULN
13. I livelli sierici di potassio, magnesio e calcio devono essere almeno entro i limiti normali istituzionali e deve essere compiuto ogni sforzo per mantenere le concentrazioni di potassio al di sopra di 4,0 mEq/dL, le concentrazioni di magnesio al di sopra di 1,8 mg/dL e il calcio sierico a concentrazione normale con la somministrazione di sostituzione orale/IV di potassio e/o magnesio e/o calcio durante lo studio. Se ciò non è possibile, le concentrazioni di potassio e magnesio (e calcio) dovrebbero almeno essere mantenute entro i limiti normali istituzionali.
14. Recupero completo (≤ Grado 1 o ritorno al basale o ritenuto irreversibile) dagli effetti acuti della precedente terapia antitumorale prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
15. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≥ 45% (o ≥ limite inferiore normale istituzionale se il limite inferiore normale istituzionale è inferiore al 45%) come valutato da ECHO bidimensionale o MUGA secondo la pratica istituzionale. Se è richiesta una valutazione ripetuta della LVEF, la stessa modalità dovrebbe essere utilizzata per tutta la durata dello studio, ove possibile.
16. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo lo studio in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. La WOCBP include qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sia in post-menopausa (definita come amenorrea > 12 mesi consecutivi; o che sia in terapia ormonale sostitutiva [HRT] con livelli sierici documentati di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 35 mIU/mL). Inoltre, le donne in premenopausa che utilizzano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettabili o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza, praticano l'astinenza o il cui partner è sterile (p. es., vasectomia) , dovrebbe essere considerata potenzialmente fertile.
17. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [hCG]) entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. WOCBP che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 3 mesi dopo lo studio.
2. Donne in gravidanza o allattamento
3. WOCBP con un test di gravidanza positivo all'arruolamento prima della somministrazione del farmaco in studio
4. Uomini che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile se i loro partner sessuali sono WOCBP per l'intero periodo di studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dello studio
5. Pazienti con metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale (SNC) note non trattate, sintomatiche o non controllate. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali o del SNC trattate che sono radiograficamente stabili per 3 mesi o più.
6. Un grave disturbo medico non controllato o un'infezione attiva che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il farmaco oggetto dello studio

7. Malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:

   • Un infarto del miocardio entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio
   • Angina incontrollata entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
   • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) o pazienti con storia di CHF di classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che lo screening ECHO o MUGA entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio non dia luogo a una LVEF che è ≥ 45% (o ≥ limite inferiore istituzionale del normale)
   • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta
   • Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o Torsades de Pointes [TdP])
   • Intervallo QTc prolungato all'ECG pre-ingresso (≥ 450 ms)
   • Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado
   • Ipertensione incontrollata
   • Necessità obbligatoria di un pacemaker cardiaco
   • Blocco di branca sinistro completo
   • Fibrillazione atriale
8. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
9. Epatite attiva nota A, B o C o altra malattia epatica attiva
10. Demenza o stato mentale alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
11. Agenti sperimentali durante o entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
12. Uso di farmaci che sono generalmente considerati a rischio di causare prolungamento del QTc e/o TdP e/o sono inibitori del CYP3A4. I pazienti che hanno interrotto uno qualsiasi di questi farmaci devono avere un periodo di sospensione di almeno 5 giorni o almeno 5 emivite del farmaco (qualunque sia maggiore) prima della prima dose del farmaco in studio e non devono essere autorizzati a prendere questi farmaci durante la somministrazione del farmaco in studio.
13. Condizione medica, grave malattia intercorrente o altra circostanza attenuante che, a giudizio del ricercatore principale o dello sponsor, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o interferire con gli obiettivi dello studio.