Onderzoek naar dosisbepaling, veiligheid en verdraagbaarheid voor AC220 voor de behandeling van gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen leeftijd ≥18 jaar
2. Het geïnformeerde toestemmingsformulier voor dit onderzoek begrijpen en vrijwillig ondertekenen
3. Beschikbaar voor periodieke follow-up op de onderzoekslocatie
4. In staat om het vloeibare studiegeneesmiddel door te slikken
5. ECOG-prestatiestatus van 0 - 2

6. Histologische diagnose van een primaire maligniteit van een solide tumor die aan de volgende criteria voldoet:

   • Bewijs (röntgenfoto of weefselbevestiging) dat de ziekte metastatisch is (lokaal gevorderde ziekte is alleen toegestaan ​​als er geen chirurgische of lokale therapeutische optie bestaat); En
   • Ziekte die is voortgeschreden op of volgend op momenteel beschikbare standaardtherapieën of waarvoor geen curatieve therapie bestaat (eerdere adjuvante, neoadjuvante en experimentele therapieën zijn toegestaan.)
7. Meetbare ziekte door computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scans per RECIST.
8. Voorafgaande antikankertherapie, radiotherapie, hormonale therapie en immunotherapie zijn toegestaan. Patiënten moeten hersteld zijn van de toxiciteit van eerdere therapie (dwz de toxiciteit is verdwenen tot graad 1 of tot de uitgangswaarde van voor de behandeling, of wordt als onomkeerbaar beschouwd). Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de laatste systemische therapie (6 weken voor nitrosourea, mitomycine-C en liposomale doxorubicine), immunotherapie of radiotherapie en het begin van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor deelnemers met GIST die goedgekeurde tyrosinekinaseremmers (TKI) gebruiken, moeten er minimaal 2 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis TKI.

9. Adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) (neutrofielen en banden) ≥1,5 x 10^9 cellen/l
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9 cellen/L
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

10. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als:

    • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x de institutionele ULN

11. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als:

    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x de institutionele ULN
12. Protrombinetijd of partiële tromboplastinetijd (PT-PTT) ≤ 1,5 x de ULN
13. Serumkalium-, magnesium- en calciumspiegels moeten ten minste binnen de normale institutionele limieten liggen en er moet alles aan worden gedaan om de kaliumconcentraties boven 4,0 mEq/dL, de magnesiumconcentraties boven 1,8 mg/dL en de serumcalciumconcentratie op een normale concentratie te houden bij toediening van orale/IV kalium- en/of magnesium- en/of calciumvervanging tijdens het onderzoek. Als dit niet mogelijk is, dienen de kalium- en magnesium- (en calcium-)concentraties in ieder geval binnen de institutionele normale grenzen te worden gehouden.
14. Volledig hersteld (≤ Graad 1 of teruggekeerd naar baseline of onomkeerbaar geacht) van de acute effecten van eerdere kankertherapie vóór aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45% (of ≥ institutionele ondergrens van normaal als institutionele ondergrens van normaal lager is dan 45%) zoals beoordeeld door 2-dimensionale ECHO of MUGA volgens de praktijk van de instelling. Als herhaalde LVEF-beoordeling vereist is, moet waar mogelijk gedurende de hele duur van het onderzoek dezelfde modaliteit worden gebruikt.
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na het onderzoek, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet in de menopauze is (gedefinieerd als amenorroe > 12 opeenvolgende maanden; of die hormoonvervangingstherapie [HST] volgt) met gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau > 35 mIU/mL). Bovendien, premenopauzale vrouwen die orale, geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiehormonen of mechanische producten zoals een intra-uterien apparaat of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, onthouding beoefenen, of van wie de partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie) , moet worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd.
17. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [hCG]) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. WOCBP die geen aanvaardbare anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 3 maanden na het onderzoek.
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
3. WOCBP met een positieve zwangerschapstest bij inschrijving voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
4. Mannen die geen acceptabele anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken als hun seksuele partners WOCBP zijn gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van het onderzoek
5. Patiënten met bekende onbehandelde, symptomatische of ongecontroleerde metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met behandelde hersen- of CZS-metastasen die 3 maanden of langer röntgenologisch stabiel zijn, komen in aanmerking.
6. Een ernstige ongecontroleerde medische stoornis of actieve infectie die het vermogen van de patiënt om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen zou verminderen

7. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:

   • Een hartinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
   • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
   • Congestief hartfalen (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4, of patiënten met een voorgeschiedenis van CHF NYHA klasse 3 of 4 in het verleden, tenzij de screening ECHO of MUGA binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek resulteert in een LVEF die is ≥ 45% (of ≥institutionele ondergrens van normaal)
   • Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom
   • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of Torsades de Pointes [TdP])
   • Verlengd QTc-interval op pre-entry ECG (≥ 450 ms)
   • Elke geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok
   • Ongecontroleerde hypertensie
   • Verplichte behoefte aan een pacemaker
   • Compleet linker bundeltakblok
   • Boezemfibrilleren
8. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
9. Bekende actieve hepatitis A, B of C of andere actieve leverziekte
10. Dementie of veranderde mentale toestand die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen
11. Onderzoeksmiddelen tijdens of binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Gebruik van geneesmiddelen waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze een risico hebben op het veroorzaken van verlengde QTc en/of TdP en/of CYP3A4-remmers zijn. Patiënten die met een van deze medicijnen zijn gestopt, moeten voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een wash-outperiode van ten minste 5 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (de grootste van de twee) hebben en mogen deze medicijnen niet gebruiken tijdens de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Medische aandoening, ernstige bijkomende ziekte of andere verzachtende omstandigheid die, naar het oordeel van de hoofdonderzoeker of sponsor, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of de doelstellingen van het onderzoek kan verstoren.