Dosisfinding, sikkerhed og tolerabilitetsundersøgelse for AC220 til behandling af avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder er ≥18 år
2. Forstå og underskriv frivilligt formularen til informeret samtykke til denne undersøgelse
3. Tilgængelig til periodisk opfølgning på undersøgelsesstedet
4. I stand til at sluge det flydende studielægemiddel
5. ECOG-ydelsesstatus på 0 - 2

6. Histologisk diagnose af en primær solid tumor malignitet, der opfylder følgende kriterier:

   • Bevis (radiografisk eller vævsbekræftelse) på, at sygdommen er metastatisk (lokalt fremskreden sygdom er kun tilladt, hvis der ikke findes nogen kirurgisk eller lokal terapeutisk mulighed); og
   • Sygdom, der har udviklet sig på eller efter aktuelt tilgængelige standardterapier, eller for hvilken der ikke findes helbredende behandling (tidligere adjuverende, neoadjuverende og forsøgsbehandlinger er tilladt).
7. Målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger pr. RECIST.
8. Forudgående kræftbehandling, strålebehandling, hormonbehandling og immunterapi er tilladt. Patienterne skal være kommet sig over toksiciteten fra tidligere behandling (dvs. toksiciteten er forsvundet til grad 1 eller til baseline før behandling eller anses for irreversibel). Der skal være gået mindst 4 uger siden den sidste systemiske behandling (6 uger for nitrosoureas, mitomycin-C og liposomal doxorubicin), immunterapi eller strålebehandling og begyndelsen af ​​administration af studiemedicin. For deltagere med GIST på godkendte tyrosinkinasehæmmere (TKI) skal der være gået mindst 2 uger siden sidste dosis af TKI.

9. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) (neutrofiler og bånd) ≥1,5 x 10^9 celler/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9 celler/L
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

10. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

    • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x den institutionelle ULN

11. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x den institutionelle ULN
12. Protrombintid eller delvis tromboplastintid (PT-PTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Serum-kalium-, magnesium- og calciumniveauer bør mindst være inden for institutionelle normale grænser, og der bør gøres alt for at holde kaliumkoncentrationer over 4,0 mEq/dL, magnesiumkoncentrationer over 1,8 mg/dL og serumcalcium ved normal koncentration under administrationen oral/IV kalium- og/eller magnesium- og/eller calciumerstatning under undersøgelsen. Hvis dette ikke er muligt, bør koncentrationerne af kalium og magnesium (og calcium) som minimum holdes inden for institutionelle normale grænser.
14. Fuldstændig restitueret (≤ Grad 1 eller vendt tilbage til baseline eller anset for irreversibel) fra de akutte virkninger af tidligere cancerbehandling før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
15. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % (eller ≥ institutionel nedre normalgrænse, hvis institutionel nedre normalgrænse er under 45 %) som vurderet ved 2-dimensionel ECHO eller MUGA i henhold til institutionel praksis. Hvis gentagen LVEF-vurdering er påkrævet, bør den samme modalitet anvendes under hele undersøgelsens varighed, når det er muligt.
16. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter undersøgelsen på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 12 på hinanden følgende måneder; eller som er i hormonsubstitutionsterapi [HRT] med dokumenteret serum follikelstimulerende hormon [FSH] niveau > 35 mIU/ml). Derudover praktiserer præmenopausale kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerbare svangerskabsforebyggende hormoner eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membran, kondomer, spermicider) for at forhindre graviditet, afholdenhed, eller hvis partner er steril (f.eks. vasektomi) , bør anses for at være i den fødedygtige alder.
17. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [hCG]) inden for 72 timer før starten af ​​studielægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. WOCBP, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i mindst 3 måneder efter undersøgelsen.
2. Kvinder, der er gravide eller ammer
3. WOCBP med positiv graviditetstest ved tilmelding forud for administration af studiemedicin
4. Mænd, der er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode, hvis deres seksuelle partnere er WOCBP i hele undersøgelsesperioden og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen
5. Patienter med kendte ubehandlede, symptomatiske eller ukontrollerede metastaser i hjernen eller centralnervesystemet (CNS). Patienter med behandlede hjerne- eller CNS-metastaser, der er radiografisk stabile i 3 måneder eller længere er kvalificerede.
6. En alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, som ville svække patientens evne til at modtage undersøgelseslægemidlet

7. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

   • Et myokardieinfarkt inden for 12 måneder før studiestart
   • Ukontrolleret angina inden for 6 måneder før studiestart
   • Kongestiv hjertesvigt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller patienter med tidligere CHF NYHA klasse 3 eller 4, medmindre screeningen ECHO eller MUGA inden for 14 dage før studiestart resulterer i en LVEF, der er ≥ 45 % (eller ≥ institutionel nedre normalgrænse)
   • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom
   • Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsades de Pointes [TdP])
   • Forlænget QTc-interval på præ-entry EKG (≥ 450 ms)
   • Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokade
   • Ukontrolleret hypertension
   • Obligatorisk behov for en pacemaker
   • Komplet venstre grenblok
   • Atrieflimren
8. Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV)
9. Kendt aktiv hepatitis A, B eller C eller anden aktiv leversygdom
10. Demens eller ændret mental status, der ville forhindre forståelse eller afgivelse af informeret samtykke
11. Undersøgelsesmidler under eller inden for 4 uger før starten af ​​studielægemidlet
12. Brug af lægemidler, der er almindeligt accepteret at have en risiko for at forårsage forlænget QTc og/eller TdP og/eller er CYP3A4-hæmmere. Patienter, der har ophørt med nogen af ​​disse lægemidler, skal have en udvaskningsperiode på mindst 5 dage eller mindst 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er størst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og bør ikke have lov til at tage disse lægemidler under studiets lægemiddeldosering.
13. Medicinsk tilstand, alvorlig samtidig sygdom eller anden formildende omstændighed, der efter hovedefterforskerens eller sponsorens vurdering kan bringe patientsikkerheden i fare eller forstyrre undersøgelsens formål.