Dossökning, säkerhet och tolerabilitetsstudie för AC220 för att behandla avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Hanar och kvinnor är ≥18 år
2. Förstå och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke för denna studie
3. Tillgänglig för periodisk uppföljning på utredningsplatsen
4. Kan svälja det flytande studieläkemedlet
5. ECOG-prestandastatus på 0 - 2

6. Histologisk diagnos av en primär solid tumörmalignitet som uppfyller följande kriterier:

   • Bevis (radiografisk eller vävnadsbekräftelse) på att sjukdomen är metastaserad (lokalt avancerad sjukdom är endast tillåten om inget kirurgiskt eller lokalt terapeutiskt alternativ finns); och
   • Sjukdom som har fortskridit på eller efter för närvarande tillgängliga standardterapier eller för vilken ingen botande terapi existerar (tidigare adjuvant, neoadjuvant och undersökningsterapi är tillåtna.)
7. Mätbar sjukdom med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) per RECIST.
8. Tidigare anticancerterapi, strålbehandling, hormonell och immunterapi är tillåtna. Patienterna måste ha återhämtat sig från toxiciteten från tidigare behandling (dvs. toxiciteten har försvunnit till grad 1, eller till baslinjen före behandlingen, eller bedöms som irreversibel). Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan den senaste systemiska behandlingen (6 veckor för nitrosoureas, mitomycin-C och liposomal doxorubicin), immunterapi eller strålbehandling och början av administrering av studieläkemedlet. För deltagare med GIST på godkända tyrosinkinashämmare (TKI) ska minst 2 veckor ha förflutit sedan sista dosen av TKI.

9. Tillräcklig benmärgsfunktion, definierad som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) (neutrofiler och band) ≥1,5 x 10^9 celler/L
   • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9 celler/L
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

10. Adekvat leverfunktion, definierad som:

    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x den institutionella övre normalgränsen (ULN)
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x det institutionella ULN

11. Tillräcklig njurfunktion, definierad som:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN
12. Protrombintid eller partiell tromboplastintid (PT-PTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Serumnivåerna av kalium, magnesium och kalcium bör vara minst inom institutionella normala gränser, och alla ansträngningar bör göras för att hålla kaliumkoncentrationerna över 4,0 mEq/dL, magnesiumkoncentrationerna över 1,8 mg/dL och serumkalcium vid normal koncentration under administreringen oral/IV kalium- och/eller magnesium- och/eller kalciumersättning under studien. Om detta inte är möjligt, bör kalium- och magnesiumkoncentrationer (och kalcium) åtminstone hållas inom institutionella normala gränser.
14. Fullständigt återhämtat (≤ grad 1 eller återgått till baslinjen eller bedömts som irreversibel) från de akuta effekterna av tidigare cancerbehandling innan administrering av studieläkemedlet påbörjades.
15. Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % (eller ≥ institutionell nedre normalgräns om institutionell nedre normalgräns är under 45 %), bedömd med 2-dimensionell ECHO eller MUGA enligt institutionell praxis. Om upprepad LVEF-bedömning krävs, bör samma metod användas under hela studietiden, när det är möjligt.
16. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i minst 3 månader efter studien på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras. WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarken och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal (definierad som amenorré > 12 månader i följd; eller som går på hormonbehandling [HRT] med dokumenterad serumfollikelstimulerande hormon [FSH]-nivå > 35 mIU/ml). Dessutom utövar premenopausala kvinnor som använder orala, implanterade eller injicerbara preventivmedelshormoner eller mekaniska produkter såsom en intrauterin enhet eller barriärmetoder (diafragma, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet, abstinens eller vars partner är steril (t.ex. vasektomi) , bör anses vara i fertil ålder.
17. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [hCG]) inom 72 timmar före start av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. WOCBP som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet under hela studieperioden och i minst 3 månader efter studien.
2. Kvinnor som är gravida eller ammar
3. WOCBP med positivt graviditetstest vid inskrivning före administrering av studieläkemedel
4. Män som inte vill eller kan använda en acceptabel preventivmetod om deras sexpartner är WOCBP under hela studieperioden och i minst 3 månader efter avslutad studie
5. Patienter med kända obehandlade, symtomatiska eller okontrollerade metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet (CNS). Patienter med behandlade hjärn- eller CNS-metastaser som är radiografiskt stabila i 3 månader eller längre är berättigade.
6. En allvarlig okontrollerad medicinsk störning eller aktiv infektion som skulle försämra patientens förmåga att få studieläkemedlet

7. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

   • En hjärtinfarkt inom 12 månader före studiestart
   • Okontrollerad angina inom 6 månader före studiestart
   • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, eller patienter med tidigare CHF NYHA klass 3 eller 4, såvida inte screeningen ECHO eller MUGA inom 14 dagar före studiestart resulterar i en LVEF som är ≥ 45 % (eller ≥ institutionell nedre normalgräns)
   • Diagnostiserat eller misstänkt medfödda långt QT-syndrom
   • Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de Pointes [TdP])
   • Förlängt QTc-intervall på pre-entry EKG (≥ 450 ms)
   • Någon historia av andra eller tredje gradens hjärtblock
   • Okontrollerad hypertoni
   • Obligatoriskt behov av pacemaker
   • Komplett vänster grenblock
   • Förmaksflimmer
8. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV)
9. Känd aktiv hepatit A, B eller C eller annan aktiv leversjukdom
10. Demens eller förändrad mental status som skulle förbjuda förståelsen eller lämnandet av informerat samtycke
11. Utredningsmedel under eller inom 4 veckor före start av studieläkemedlet
12. Användning av läkemedel som är allmänt accepterade har en risk att orsaka förlängd QTc och/eller TdP och/eller är CYP3A4-hämmare. Patienter som har avbrutit någon av dessa mediciner måste ha en uttvättningsperiod på minst 5 dagar eller minst 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studieläkemedlet och bör inte tillåtas att ta dessa läkemedel under studieläkemedlets dosering.
13. Medicinskt tillstånd, allvarliga sammanfallande sjukdomar eller andra förmildrande omständigheter som, enligt huvudutredarens eller sponsorns bedömning, skulle kunna äventyra patientsäkerheten eller störa studiens syften.