紫杉烷类治疗后进展的转移性乳腺癌受试者的安全性研究。 (GLICO-0801)
拉帕替尼-卡培他滨或拉帕替尼-长春瑞滨或拉帕替尼/吉西他滨在 Her2/Neu 扩增的转移性乳腺癌患者中紫杉烷类药物治疗后进展的随机开放标签 II 期研究
尽管在最近的统计数据中出现了这些初步的积极信号，但乳腺癌继续夺去大量生命，2005 年全世界约有 500,000 人死亡。因此，目前的治疗模式——手术、放疗和全身化疗和/或激素疗法和生物疗法——仍然无法治愈乳腺癌需要大量患有早期乳腺癌的女性和新的治疗策略来改善早期和晚期疾病的当前结果。
复发性或转移性乳腺癌是一种无法治愈的恶性肿瘤，中位生存期为 20-24 个月 [Hortobagyi , 1998]，这在过去十年中没有显着变化，只有不到 20% 的患者在诊断为复发后 5 年内仍然存活. 尽管新疗法对生存率有了小幅改善，但转移性乳腺癌仍然是一种无法治愈且最终会致命的疾病。 引入新的联合疗法有可能针对癌细胞中的不同途径，从而提高疗效。 进一步研究以优化联合治疗，同时改善 AE，对转移性乳腺癌患者至关重要。
拉帕替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制 EGFR 和 HER2 [Spector, 2005]。 拉帕替尼联合卡培他滨在 20 多个国家被批准用于治疗 HER2 过度表达的晚期或转移性乳腺癌患者。 导致拉帕替尼获得批准的研究中的所有患者都接受过先前的治疗，包括蒽环类药物、紫杉烷类药物和曲妥珠单抗。
HER2/neu 靶标在乳腺癌中的相关性，结合关于使用拉帕替尼的有希望的临床前和临床数据，为在紫杉烷类药物进展后正式评估该药物与其他非紫杉烷药物如吉西他滨或长春瑞滨的组合提供了理论依据和基于曲妥珠单抗的治疗在转移性疾病环境中，因为这些化疗方案用于该患者子集的日常实践中。
这是一项随机 II 期、开放标签、多中心、国际、3 组治疗研究，研究对象为紫杉烷进展后确诊为 HER2+ 转移性乳腺癌的患者。 主要目的是研究拉帕替尼治疗的 3 种不同组合（加卡培他滨或吉西他滨或长春瑞滨）的 (CBR) 和安全性，并确定拉帕替尼/长春瑞滨或拉帕替尼/吉西他滨中的一种或两种是否可以被视为合理的替代方案到既定的拉帕替尼/卡培他滨标准组合。 是否进一步研究任何一种新组合的决定将基于毒性和疗效概况。
研究概览
详细说明
在曲妥珠单抗可用且无障碍的地区，所有患者都必须在辅助或转移环境中接受过曲妥珠单抗。 然而，在曲妥珠单抗未获批准或由于报销或其他考虑因素而无法提供给患者的国家，曲妥珠单抗初治患者被允许考虑拉帕替尼在这部分患者中的疗效数据。
该试验使用一种设计来确保为额外的临床选择一种或多种更好的治疗组合大约 (165)，他们符合定义的疗效分析标准，将在单阶段过程中参加研究。 样本量将在 16 个月内累积，并进一步随访 24 个月的研究期，从随机化或直到进展。
该研究包括筛选/基线期、治疗期和治疗后随访期。 患者将继续接受研究产品，直到疾病进展或因其他原因提前停止研究产品。 在没有疾病进展的情况下停止研究产品的患者将继续评估疗效，直到进展或直到接受第一次后续抗癌治疗。 一旦记录到进展，将以大约 3 个月的间隔对所有患者的生存情况进行随访，直至死亡。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Rio de Janeiro、巴西、20560-120
- Dr. José Bines
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São Paulo、巴西、01246-000
- Dr. Max Mano
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São Paulo、巴西、01509-900
- Dr. Marcello Fanelli
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São Paulo、巴西、03102-002
- Dra. Célia Tosselo de Oliveira
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Bahia
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Salvador、Bahia、巴西、41950-610
- Dr. Carlos Alberto Sampaio
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Rio Grande do Sul
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Porto Alegre、Rio Grande do Sul、巴西、90610-000
- Dr. Carlos Barrios
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Santa Catarina
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Florianópolis、Santa Catarina、巴西、88034-000
- Dra. Yeni Veronica Neron
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São Paulo
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Jau、São Paulo、巴西、17210120
- Dr. Gustavo Ismael
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Santo Andre、São Paulo、巴西、09060-870
- Dra. Patricia Xavier Santi
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Lima、秘鲁
- Dra. Silvia Neciosup
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Buenos Aires、阿根廷
- Dr. Guillermo Lerzo
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Cordoba、阿根廷
- Dr. Eduardo Richardet
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Mendoza、阿根廷
- Dr. Adolfo Capó
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Neuquen、阿根廷
- Dr. Juan Lacava
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Quilmes、阿根廷
- Dra. Mirta Varela
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Rosario、阿根廷
- Dr. Luis Fein
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Santa Fe、阿根廷
- Dr. Cesar Blajman
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Tucuman、阿根廷
- Dr. Jose Zarba
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 必须根据当地伦理委员会的要求获得签署的知情同意书。
- 受试者必须年满 18 岁。
- 组织学证实的乳腺浸润性腺癌，即 IIIb 期、IIIc 期伴 T4 病变或 IV 期疾病[根据 AJCC 第 6 版]
- 一线转移性乳腺癌 ErbB2 阳性患者在基于紫杉烷的治疗后有记录的进展，或在基于紫杉烷的方案作为辅助或新辅助治疗后有记录的进展。 患者可能接受过最多一次针对转移性疾病的化疗方案的既往治疗。
患者必须具有至少 1 个 RECIST 定义的可测量病变，如下所示：
- X 光、体格检查 > 20 毫米。
- 常规 CT 扫描 > 20 毫米。
- 螺旋 CT 扫描 > 10 毫米。
- 如果可测量的病灶是唯一的疾病部位，则它们必须在先前的放射治疗范围之外。
当地实验室证实 HER2/neu 在原发性或转移性病灶的侵袭性成分中过度表达和/或扩增疾病，根据以下至少一项当地结果定义：
- IHC 的 3+ 过表达（> 30% 的浸润性肿瘤细胞）。
- 通过 IHC 和原位杂交 (FISH/CISH) 测试证明 HER2 基因扩增的 2+ 或 3+（在 30% 或 < % 的肿瘤细胞中）过表达。
- 通过 FISH 或 CISH 扩增 HER2 基因。 （> 每个细胞核 6 个 HER2 基因拷贝，或 FISH 比率（HER2 基因拷贝与 17 号染色体信号）> 2.2。
之前的治疗必须包括紫杉烷方案。 患者必须接受过：
- 先前使用含紫杉烷类化疗方案进行的辅助治疗，前提是距离最后一次辅助或新辅助化疗已经过去至少 6 个月，并且所有治疗相关的不良事件在随机分组时均小于 1 级；或者
- 既往接受过一线转移性乳腺癌的紫杉烷类化疗方案或既往接受过针对局部晚期乳腺癌的紫杉烷类新辅助化疗方案，前提是距离转移性疾病的最后一剂治疗已经过去至少 4 周，并且所有与治疗相关的不良事件均小于 1 级在随机化的时候。
在曲妥珠单抗可用且无障碍获取的地区，患者还必须接受过曲妥珠单抗单独治疗或联合化疗才能符合以下条件：
- 既往使用曲妥珠单抗的治疗仅包括一线转移情况；或者
- 先前在新辅助/辅助环境中接受过曲妥珠单抗治疗，前提是距离最后一次辅助/新辅助曲妥珠单抗给药至少 6 个月，并且所有治疗相关的不良事件在随机化时均小于 1 级。
- 允许在辅助或一线转移情况下使用蒽环类药物进行既往治疗，前提是治疗在随机化之前已经停止，并且所有治疗相关的不良事件在随机化时均 < 1 级。
- 如果在随机化之前已经停止治疗，并且在随机化时所有与治疗相关的不良事件均 < 1 级，则允许在辅助或转移环境中预先进行内分泌治疗。
- 允许在可测量和可评估疾病的唯一部位以外的有限区域（例如，对疼痛性疾病的姑息治疗）进行放射治疗以姑息治疗转移性疾病，但是，受试者必须完成至少 4 周的治疗开始研究药物之前的最后一剂放射治疗，并且必须在第 1 天之前从所有治疗相关的毒性中恢复过来。
11. 至少 6 个月的预期寿命。
12. ECOG PS 0-2。
13. 患者必须在随机分组前 14 天内测量器官和骨髓功能正常，定义如下：
- 系统实验室价值观
- 血液学
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5 X 109/L
- 血红蛋白 1 > 9 克/分升
- 血小板 > 100 X 109/L
- 肝脏
- 白蛋白 > 2.5 克/分升
- 总胆红素 > 1.5 X 正常上限 (ULN)
- AST 和 ALT > 2.5 X ULN
- 肾脏
- 血清肌酐 > 1.5 毫克/分升或 132.6 微摩尔/升
- 或者，如果血清肌酐 > 1.5 mg/dL，计算的肌酐清除率 > 50 mL/min
患者可能在筛选评估后 7 天内未进行过输血
14. 随机化前 4 周内的头部 CT/MRI。
15. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在注册前 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。
16. 根据实体瘤反应评估标准（RECIST，Therasse，2000），患者必须至少患有 1 种可测量的疾病。 可测量的病灶可能在先前辅助照射的区域中。 但是，在最后一次放射治疗和记录疾病状态的基线扫描之间必须至少间隔 4 周。 对于被认为是可测量的损伤，也需要有记录的受照射损伤的进展。
17. 受试者的心脏射血分数必须在通过 ECHO（超声心动图）或 MUGA（多重采集）扫描测量的正常机构范围内。 心脏射血分数 > 50% 且在随机分组后 4 周内通过超声心动图或 MUGA 扫描证明的正常机构范围内
18. 受试者必须完成方案中概述的所有筛选评估。
排除标准：
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 先前使用其他抗 Erbb1 或抗 ErbB2 靶向药物而非曲妥珠单抗进行的治疗仅限于转移性疾病的一线治疗或作为辅助/新辅助治疗。
- 先前接触过吉西他滨、长春瑞滨和卡培他滨作为复发转移性疾病的一线治疗或作为辅助/新辅助治疗。
在随机分组前 14 天内接受过抗癌治疗（肿瘤栓塞、化学疗法、免疫疗法、生物疗法或激素疗法）或在随机分组前 6 周内接受过丝裂霉素治疗。 进入研究后不得恢复或开始此类治疗。 注意：在随机化之前接受双膦酸盐治疗的患者可以在研究参与期间继续进行，但是不应在进入研究后开始使用双膦酸盐。
除治疗骨质疏松症外，不允许在没有骨病的受试者中预防性使用双膦酸盐。
- 活动性 CNS 转移。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、严重的不愈合伤口/溃疡/骨折，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。
- 患有胃肠道疾病导致无法口服药物、吸收不良综合征、需要静脉营养、既往手术影响吸收、不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者。
- 目前有活动性肝病或胆道疾病（根据研究者评估，吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或稳定的慢性肝病患者除外）
- 其他恶性肿瘤病史。 已经 5 年无病的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史的受试者符合条件。
- 痴呆症、精神状态改变或任何会妨碍理解或提供知情同意的精神疾病。
- 与研究药物同时治疗或参与另一项临床试验。
- 在第一次治疗之前，在 30 天或 3 个半衰期（以较长者为准）内使用过研究药物。
- 对与拉帕替尼或诺维滨或卡培他滨或吉西他滨及其赋形剂有化学亲缘关系的药物有立即或延迟超敏反应或异质性的历史。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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ACTIVE_COMPARATOR：卡培他滨 拉帕替尼
卡培他滨的起始剂量为2000 mg/m2/天，分次口服，每日两次，间隔12小时，连续14天，每21天一次。
拉帕替尼的日剂量是每天大约在同一时间服用 5 片（1250 mg 拉帕替尼）。
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卡培他滨的起始剂量为2000 mg/m2/天，分次口服，每日两次，间隔12小时，连续14天，每21天一次。
拉帕替尼的日剂量是每天大约在同一时间服用 5 片（1250 mg 拉帕替尼）。
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实验性的：长春瑞滨拉帕替尼
长春瑞滨的起始剂量为 25 mg/m2/ IV，第 1 天和第 8 天，每 21 天一次。
拉帕替尼的日剂量是每天大约在同一时间服用 5 片（1250 mg 拉帕替尼）。
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长春瑞滨的起始剂量为 25 mg/m2/ IV，第 1 天和第 8 天，每 21 天一次。
拉帕替尼的日剂量是每天大约在同一时间服用 5 片（1250 mg 拉帕替尼）。
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实验性的：吉西他滨拉帕替尼
吉西他滨的起始剂量为 1000mg/m2/ IV，第 1 天和第 8 天，每 21 天一次。
拉帕替尼的日剂量是每天大约在同一时间服用 5 片（1250 mg 拉帕替尼）。
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吉西他滨的起始剂量为 1000mg/m2/ IV，第 1 天和第 8 天，每 21 天一次。
拉帕替尼的日剂量是每天大约在同一时间服用 5 片（1250 mg 拉帕替尼）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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临床获益率
大体时间：6个月
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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评估：每个治疗组的 PFS 和 OS。确定每种治疗的 ORR 和反应持续时间。发生率 AE、SAE 确定当与不同卡培他滨的其他化学疗法一起给药时与拉帕替尼相关的质量和定量毒性。
大体时间：6个月
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6个月
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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