Badanie bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których doszło do progresji po leczeniu taksanami. (GLICO-0801)

Kryteria przyjęcia:

1. Należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę zgodnie z wymogami lokalnej komisji etycznej.
2. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
3. Potwierdzony histologicznie inwazyjny gruczolakorak piersi w stopniu zaawansowania IIIb, IIIc ze zmianą T4 lub w IV stopniu zaawansowania choroby [według AJCC wydanie 6]
4. Udokumentowana progresja po leczeniu opartym na taksanie u pacjentów ErbB2-dodatnich z powodu raka piersi z przerzutami pierwszego rzutu lub udokumentowana progresja po leczeniu opartym na taksanie jako terapii uzupełniającej lub neoadiuwantowej. Pacjenci mogli być poddani wcześniej maksymalnie jednemu schematowi chemioterapii choroby przerzutowej.

5. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę zdefiniowaną według RECIST w następujący sposób:

   • RTG, badanie przedmiotowe > 20 mm.
   • Konwencjonalny tomografia komputerowa > 20 mm.
   • Spiralna tomografia komputerowa > 10 mm.
   • Mierzalne zmiany muszą znajdować się poza obszarem poprzedniej radioterapii, jeśli są jedynym ogniskiem choroby.

6. Lokalne laboratorium potwierdziło nadekspresję i/lub amplifikację HER2/neu w komponencie inwazyjnym zmiany pierwotnej lub przerzutowej, zgodnie z co najmniej jednym z następujących wyników lokalnych:

   • 3+ nadekspresja przez IHC (> 30% inwazyjnych komórek nowotworowych).
   • 2+ lub 3+ (w 30% lub <% komórek nowotworowych) nadekspresji w teście IHC ORAZ hybrydyzacji in situ (FISH/CISH) wykazującej amplifikację genu HER2.
   • Amplifikacja genu HER2 metodą FISH lub CISH. (> 6 kopii genu HER2 na jądro lub stosunek FISH (kopie genu HER2 do sygnałów chromosomu 17) > niż 2,2.

7. Wcześniejsza terapia musiała obejmować schemat taksanów. Pacjenci musieli otrzymać:

   • wcześniejsze leczenie uzupełniające schematami chemioterapii zawierającymi taksany, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii uzupełniającej lub neoadiuwantowej i wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem są < stopnia 1 w momencie randomizacji; LUB
   • Wcześniejsze leczenie schematami chemioterapeutycznymi opartymi na taksanie w przypadku raka piersi pierwszego rzutu z przerzutami lub wcześniejsze schematy leczenia neoadiuwantowego oparte na taksanie w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej, pod warunkiem, że upłynęły co najmniej 4 tygodnie od ostatniej dawki leczenia raka piersi z przerzutami i wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem są < 1. stopnia w momencie randomizacji.

8. W regionach, w których trastuzumab jest dostępny bez barier dostępu, pacjenci muszą również otrzymać wcześniej trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, aby kwalifikować się w następujący sposób:

   • Wcześniejsze leczenie trastuzumabem obejmuje tylko przerzuty pierwszego rzutu; LUB
   • Wcześniejsze leczenie trastuzumabem w ramach leczenia neoadiuwantowego/adiuwantowego, pod warunkiem, że od ostatniej dawki adiuwantowego/neoadiuwantowego trastuzumabu minęło co najmniej 6 miesięcy, a wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem były < 1. stopnia w momencie randomizacji.
9. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie antracyklinami w leczeniu uzupełniającym lub pierwszego rzutu z przerzutami pod warunkiem, że leczenie zostało przerwane przed randomizacją, a wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem są < 1. stopnia w momencie randomizacji.
10. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie hormonalne w leczeniu adjuwantowym lub z przerzutami pod warunkiem, że leczenie zostało przerwane przed randomizacją, a wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem są < 1. stopnia w momencie randomizacji.
11. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie radioterapią w paliatywnym leczeniu choroby przerzutowej na ograniczony obszar (np. paliatywne leczenie bolesnej choroby) inne niż jedyne miejsce mierzalnej i możliwej do oceny choroby, jednak pacjenci muszą ukończyć leczenie przez co najmniej 4 tygodnie od ostatnią dawkę radioterapii przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami i muszą ustąpić wszystkie toksyczności związane z leczeniem przed dniem 1.

11. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.

12. ECOG PS 0-2.

13. W ciągu 14 dni przed randomizacją pacjenci muszą mieć mierzoną prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

• Systemowe wartości laboratoryjne
• Hematologiczny
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 X 109/l
• Hemoglobina1 > 9 g/dl
• Płytki krwi > 100 X 109/l
• Wątrobiany
• Albumina > 2,5 gr/dl
• Bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy (GGN)
• AspAT i AlAT > 2,5 X GGN
• Nerkowy
• Kreatynina w surowicy > 1,5 mg/dl lub 132,6 mikromol/l
• Lub, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl, obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min

• Pacjenci mogli nie mieć transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej

  14. CT głowy/MRI w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

  15. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 7 dni przed rejestracją.

  16. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, Therasse, 2000). Zmiany mierzalne mogą znajdować się w obszarze wcześniejszego napromieniania uzupełniającego. Jednak między ostatnią radioterapią a wyjściowym skanem dokumentującym stan choroby musi upłynąć co najmniej 4-tygodniowy okres. Udokumentowana progresja napromienianej zmiany jest również wymagana, aby zmiana została uznana za mierzalną.

  17. Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową serca mieszczącą się w instytucjonalnym zakresie normy, mierzoną za pomocą ECHO (echokardiogramu) lub alternatywnie skanu MUGA (Multigated Acquisition). Frakcja wyrzutowa serca > 50% i mieszcząca się w instytucjonalnym zakresie normy, co wykazano na podstawie badania echokardiograficznego lub alternatywnie badania MUGA w ciągu 4 tygodni od randomizacji.

  18. Uczestnicy muszą przejść wszystkie oceny przesiewowe zgodnie z protokołem.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Wcześniejsza terapia innym lekiem ukierunkowanym anty Erbb1 lub antyErbB2 zamiast trastuzumabu ograniczała się tylko do leczenia pierwszego rzutu choroby przerzutowej LUB jako leczenie adjuwantowe/neoadiuwantowe.
3. Wcześniejsza ekspozycja na gemcytabinę, winorelbinę i kapecytabinę w leczeniu pierwszego rzutu choroby z nawracającymi przerzutami LUB jako leczenie uzupełniające/neoadiuwantowe.

4. Leczenie w ciągu 14 dni przed randomizacją za pomocą terapii przeciwnowotworowej (embolizacja guza, chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub terapia hormonalna) lub leczenie mitomycyną w ciągu 6 tygodni przed randomizacją. Takiego leczenia nie można wznowić ani rozpocząć po rozpoczęciu badania. Uwaga: Pacjenci otrzymujący leczenie bisfosfonianami przed randomizacją mogą kontynuować leczenie przez cały okres udziału w badaniu, jednak nie należy rozpoczynać leczenia bisfosfonianami po włączeniu do badania.

   Profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u osób bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy.

5. Aktywne przerzuty do OUN.
6. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczyłoby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań.
7. Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego powodującymi niemożność przyjmowania leków doustnych, zespołem złego wchłaniania, koniecznością żywienia dożylnego, przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie, niekontrolowaną chorobą zapalną przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
8. Mają obecnie czynną chorobę wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza)
9. Historia innych nowotworów złośliwych. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie chorowali przez 5 lat lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ.
10. Demencja, zmieniony stan psychiczny lub jakikolwiek stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
11. Jednoczesne leczenie lekiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym.
12. Zażył badany lek w ciągu 30 dni lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, poprzedzających pierwszą dawkę terapii.
13. Historia natychmiastowej lub opóźnionej nadwrażliwości lub idiosynkrazji na leki chemiczne spokrewnione z lapatynibem lub nawelbiną lub kapecytabiną lub gemcytabiną i ich substancjami pomocniczymi.