Studie bezpečnosti u subjektů s metastatickým karcinomem prsu, kteří progredovali po léčbě taxany. (GLICO-0801)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas musí být získán v souladu s požadavky místní etické komise.
2. Subjekty musí být starší 18 let.
3. Histologicky potvrzený invazivní adenokarcinom prsu ve stadiu IIIb, ve stadiu IIIc s lézí T4 nebo ve stadiu IV onemocnění [podle AJCC 6. vydání]
4. Zdokumentovaná progrese po léčbě založené na taxanu u ErbB2 pozitivních pacientek s metastatickým karcinomem prsu 1. linie nebo zdokumentovaná progrese po režimech založených na taxanech jako adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie. Pacienti mohou mít za sebou maximálně jednu předchozí léčbu chemoterapeutickým režimem pro metastatické onemocnění.

5. Pacienti musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi definovanou RECIST takto:

   • RTG, fyzikální vyšetření > 20 mm.
   • Konvenční CT vyšetření > 20 mm.
   • Spirální CT vyšetření > 10 mm.
   • Měřitelné léze musí být mimo předchozí radioterapeutické pole, pokud jsou jediným místem onemocnění.

6. Lokální laboratoř potvrdila nadměrnou expresi a/nebo zesílení HER2/neu v invazivní složce primární nebo metastatické léze, jak je definováno alespoň jedním z následujících lokálních výsledků:

   • Nadměrná exprese 3+ pomocí IHC (> 30 % invazivních nádorových buněk).
   • 2+ nebo 3+ (u 30 % nebo < % neoplastických buněk) nadměrná exprese testem IHC A in situ hybridizací (FISH/CISH) demonstrujícím amplifikaci genu HER2.
   • Amplifikace genu HER2 pomocí FISH nebo CISH. (> 6 kopií genu HER2 na jádro nebo poměr FISH (kopírování genu HER2 do signálů chromozomu 17) > než 2,2.

7. Předchozí terapie musí zahrnovat taxanový režim. Pacienti musí dostat buď:

   • Předchozí adjuvantní léčba chemoterapeutickými režimy obsahujícími taxany za předpokladu, že od poslední dávky adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie uplynulo alespoň 6 měsíců a všechny nežádoucí příhody související s léčbou jsou < stupeň 1 v době randomizace; NEBO
   • Předchozí léčba chemoterapeutickými režimy na bázi taxanu u metastatického karcinomu prsu první linie nebo předchozí neoadjuvantní režimy na bázi taxanu u lokálně pokročilého onemocnění za předpokladu, že od poslední dávky terapie metastatického onemocnění uplynuly alespoň 4 týdny a všechny nežádoucí účinky související s léčbou jsou < stupeň 1 v době randomizace.

8. V oblastech, kde je trastuzumab dostupný bez překážek přístupu, musí pacientky také dříve dostávat trastuzumab samotný nebo v kombinaci s chemoterapií, aby byly způsobilé následovně:

   • Předchozí léčba trastuzumabem zahrnuje pouze metastázy první linie; NEBO
   • Předchozí léčba trastuzumabem v neoadjuvantní/adjuvantní léčbě za předpokladu, že od poslední dávky adjuvantní/neoadjuvantní léčby trastuzumabem uplynulo alespoň 6 měsíců a všechny nežádoucí příhody související s léčbou jsou v době randomizace < stupeň 1.
9. Předchozí léčba antracykliny v adjuvantní léčbě nebo léčbě metastáz první linie je povolena za předpokladu, že léčba byla před randomizací přerušena a všechny nežádoucí účinky související s léčbou jsou v době randomizace < stupeň 1.
10. Předchozí léčba endokrinní terapií v adjuvantní nebo metastatické léčbě je povolena za předpokladu, že léčba byla přerušena před randomizací a všechny nežádoucí účinky související s léčbou jsou v době randomizace < stupeň 1.
11. Předchozí léčba radiační terapií pro paliativní léčbu metastatického onemocnění na omezenou oblast (např. paliativní léčba bolestivého onemocnění) mimo jediné místo měřitelného a hodnotitelného onemocnění je povolena, ale subjekty musí mít ukončenou léčbu alespoň 4 týdny poslední dávka radioterapie před zahájením studie léčiv a musí se zotavit ze všech toxicit souvisejících s léčbou před 1. dnem.

11. Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.

12. ECOG PS 0-2.

13. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 14 dnů před randomizací, jak je definováno níže:

• Systémové laboratorní hodnoty
• Hematologické
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 X 109/l
• Hemoglobin1 > 9 g/dl
• Krevní destičky > 100 X 109/L
• Jaterní
• Albumin > 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin > 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
• AST a ALT > 2,5 X ULN
• Renální
• Sérový kreatinin > 1,5 mg/dl nebo 132,6 mikromol/l
• Nebo, pokud je sérový kreatinin > 1,5 mg/dl, vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min

• Pacienti nemuseli mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení

  14. CT hlavice/MRI do 4 týdnů před randomizací.

  15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 7 dnů před registrací.

  16. Pacienti musí mít alespoň 1 měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST, Therasse, 2000). Měřitelné léze mohou být v oblasti předchozího adjuvantního ozáření. Mezi posledním ozařováním a základním skenem dokumentujícím stav onemocnění však musí uplynout alespoň 4 týdny. K tomu, aby byla léze považována za měřitelnou, je také nutná zdokumentovaná progrese ozařované léze.

  17. Subjekty musí mít srdeční ejekční frakci v rámci ústavního rozmezí normálu, jak je měřeno pomocí ECHO (echokardiogram) nebo alternativně skenováním MUGA (Multigated Acquisition). Srdeční ejekční frakce > 50 % a v rámci ústavního rozmezí normálu, jak bylo prokázáno echokardiogramem nebo alternativně skenováním MUGA do 4 týdnů od randomizace Subjekty se známou nekontrolovanou nebo symptomatickou anginou pectoris, arytmiemi nebo městnavým srdečním selháním NEJSOU způsobilé;

  18. Subjekty musí dokončit všechna screeningová hodnocení, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Předchozí léčba jinými anti Erbb1 nebo antiErbB2 cílenými látkami spíše než trastuzumabem byla omezena pouze na léčbu 1. linie metastatického onemocnění NEBO jako adjuvantní/neoadjuvantní léčbu.
3. Předchozí expozice gemcitabinu, vinorelbinu a kapecitabinu pro léčbu 1. linie rekurentního metastatického onemocnění NEBO jako adjuvantní/neoadjuvantní terapie.

4. Léčba během 14 dnů před randomizací protinádorovou terapií (embolizace nádoru, chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba nebo hormonální léčba) nebo léčba mitomycinem během 6 týdnů před randomizací. Taková léčba nesmí být obnovena nebo zahájena po vstupu do studie. Poznámka: Pacienti léčení bisfosfonáty před randomizací mohou pokračovat po dobu trvání účasti ve studii, avšak po vstupu do studie by léčba bisfosfonáty neměla být zahájena.

   Profylaktické použití bisfosfonátů u subjektů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy.

5. Aktivní metastázy do CNS.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, závažných nehojících se ran/vředů/zlomenin kostí nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovalo dodržování studijních požadavků.
7. Pacienti s onemocněním GI traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky, malabsorpčním syndromem, požadavkem na IV výživu, předchozími chirurgickými zákroky ovlivňujícími absorpci, nekontrolovaným zánětlivým onemocněním GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
8. Máte v současnosti aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího)
9. Anamnéza jiné malignity. Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 5 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé.
10. Demence, změněný duševní stav nebo jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
11. Souběžná léčba zkoumanou látkou nebo účast v jiné klinické studii.
12. Byl použit hodnocený lék během 30 dnů nebo 3 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou terapie.
13. Anamnéza okamžité nebo opožděné přecitlivělosti nebo idiosynkrazie na léky chemicky vytvořené jako lapatinib nebo navelbin nebo kapecitabin nebo gemcitabin a jejich pomocné látky.