Studio sulla sicurezza in soggetti con carcinoma mammario metastatico che è progredito dopo il trattamento con taxani. (GLICO-0801)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto secondo i requisiti del comitato etico locale.
2. I soggetti devono avere più di 18 anni.
3. Adenocarcinoma invasivo della mammella istologicamente confermato che è in stadio IIIb, stadio IIIc con lesione T4 o malattia in stadio IV [secondo AJCC 6a edizione]
4. Progressione documentata dopo trattamento a base di taxani per pazienti ErbB2 positivi per carcinoma mammario metastatico di prima linea o progressione documentata dopo regimi a base di taxani come terapia adiuvante o neo-adiuvante. I pazienti possono aver ricevuto al massimo un trattamento precedente con un regime chemioterapico per la malattia metastatica.

5. I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile definita da RECIST come segue:

   • Radiografia, esame fisico > 20 mm.
   • Scansione TC convenzionale > 20 mm.
   • Scansione TC spirale > 10 mm.
   • Le lesioni misurabili devono essere al di fuori di un precedente campo di radioterapia se sono l'unica sede della malattia.

6. Il laboratorio locale ha confermato la malattia sovraespressiva e/o amplificata di HER2/neu nella componente invasiva della lesione primaria o metastatica come definita da almeno uno dei seguenti risultati locali basati:

   • 3+ sovraespressione di IHC (> 30% delle cellule tumorali invasive).
   • 2+ o 3+ (nel 30% o <% delle cellule neoplastiche) sovraespressione mediante IHC E test di ibridazione in situ (FISH/CISH) che dimostra l'amplificazione del gene HER2.
   • Amplificazione del gene HER2 mediante FISH o CISH. (> 6 copie del gene HER2 per nucleo o un rapporto FISH (copie del gene HER2 sui segnali del cromosoma 17) > di 2,2.

7. La terapia precedente deve aver incluso un regime di taxani. I pazienti devono aver ricevuto:

   • - precedenti trattamenti adiuvanti con regimi chemioterapici contenenti taxani, a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e che tutti gli eventi avversi correlati al trattamento siano <grado 1 al momento della randomizzazione; O
   • Precedente trattamento con regimi chemioterapici a base di taxani per carcinoma mammario metastatico di prima linea o precedenti regimi neoadiuvanti a base di taxani per malattia localmente avanzata, a condizione che siano trascorse almeno 4 settimane dall'ultima dose di terapia per la malattia metastatica e che tutti gli eventi avversi correlati al trattamento siano < grado 1 al momento della randomizzazione.

8. Nelle regioni in cui il trastuzumab è disponibile senza barriere all'accesso, i pazienti devono aver ricevuto anche trastuzumab in precedenza da solo o in combinazione con la chemioterapia per essere idonei come segue:

   • Il precedente trattamento con Trastuzumab include solo il setting metastatico di prima linea; O
   • - Precedente trattamento con trastuzumab in ambito neoadiuvante/adiuvante, a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima dose di trastuzumab adiuvante/neoadiuvante e che tutti gli eventi avversi correlati al trattamento siano < grado 1 al momento della randomizzazione.
9. È consentito un precedente trattamento con antracicline nel setting adiuvante o metastatico di prima linea a condizione che la terapia sia stata interrotta prima della randomizzazione e che tutti gli eventi avversi correlati al trattamento siano < grado 1 al momento della randomizzazione.
10. È consentito un precedente trattamento con terapia endocrina in ambito adiuvante o metastatico a condizione che la terapia sia stata interrotta prima della randomizzazione e che tutti gli eventi avversi correlati al trattamento siano < grado 1 al momento della randomizzazione.
11. Sono consentiti precedenti trattamenti con radioterapia per la gestione palliativa della malattia metastatica, in un'area limitata (ad esempio, trattamento palliativo per malattia dolorosa) diversa dall'unica sede di malattia misurabile e valutabile, i soggetti devono aver completato il trattamento per almeno 4 settimane dal ultima dose di radioterapia prima di iniziare i farmaci in studio e deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate al trattamento prima del Giorno 1.

11. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.

12. PS ECOG 0-2.

13. I pazienti devono avere una funzione normale degli organi e del midollo misurata entro 14 giorni prima della randomizzazione come definito di seguito:

• Valori di laboratorio del sistema
• Ematologico
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 X 109/L
• Emoglobina1 > 9 g/dL
• Piastrine > 100 X 109/L
• Epatico
• Albumina > 2,5 gr/dl
• Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• AST e ALT > 2,5 X ULN
• Renale
• Creatinina sierica > 1.5 mg/dL o 132.6 micromol/L
• Oppure, se creatinina sierica > 1,5 mg/dL, clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min

• I pazienti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening

  14. TAC testa/MRI entro 4 settimane prima della randomizzazione.

  15. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 7 giorni prima della registrazione.

  16. I pazienti devono avere almeno 1 malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST, Therasse, 2000). Lesioni misurabili possono trovarsi nel campo della precedente irradiazione adiuvante. Tuttavia, ci deve essere un periodo di almeno 4 settimane tra l'ultimo trattamento radioterapico e la scansione basale che documenta lo stato della malattia. È inoltre necessaria una progressione documentata della lesione irradiata affinché la lesione sia considerata misurabile.

  17. I soggetti devono avere una frazione di eiezione cardiaca all'interno dell'intervallo istituzionale normale misurato mediante ECHO (ecocardiogramma) o in alternativa mediante scansione MUGA (Multigated Acquisition). Frazione di eiezione cardiaca> 50% e all'interno dell'intervallo istituzionale normale come dimostrato dall'ecocardiogramma o in alternativa dalla scansione MUGA entro 4 settimane dalla randomizzazione I soggetti con angina, aritmie o insufficienza cardiaca congestizia nota non controllata o sintomatica NON sono ammissibili;

  18. I soggetti devono completare tutte le valutazioni di screening come indicato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento.
2. Terapia precedente con altri agenti mirati anti Erbb1 o antiErbB2 piuttosto che Trastuzumab limitata solo al trattamento di prima linea della malattia metastatica OPPURE come terapia adiuvante/neoadiuvante.
3. Precedente esposizione a gemcitabina, vinorelbina e capecitabina per il trattamento di prima linea della malattia metastatica ricorrente o come terapia adiuvante/neoadiuvante.

4. Trattamento nei 14 giorni precedenti la randomizzazione con terapia antitumorale (embolizzazione tumorale, chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o terapia ormonale) o trattamento con mitomicina nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione. Tale trattamento non può essere ripreso o iniziato dopo l'ingresso nello studio. Nota: i pazienti che ricevono la terapia con bifosfonati prima della randomizzazione possono continuare per la durata della partecipazione allo studio, tuttavia i bifosfonati non devono essere iniziati dopo l'ingresso nello studio.

   Non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in soggetti senza patologie ossee, fatta eccezione per il trattamento dell'osteoporosi.

5. Metastasi attive del SNC.
6. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
7. Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad esempio, morbo di Crohn, colite ulcerosa).
8. Avere una malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
9. Storia di altre neoplasie. Sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
10. Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
11. Trattamento concomitante con un agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico.
12. - Utilizzato un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose di terapia.
13. Anamnesi di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente imparentati con Lapatinib o navelbina o capecitabina o gemcitabina e i suoi eccipienti.