Étude d'innocuité chez des sujets atteints d'un cancer du sein métastatique ayant progressé après un traitement aux taxanes. (GLICO-0801)

Critère d'intégration:

1. Un consentement éclairé signé doit être obtenu conformément aux exigences du comité d'éthique local.
2. Les sujets doivent être âgés de plus de 18 ans.
3. Adénocarcinome invasif du sein histologiquement confirmé qui est de stade IIIb, de stade IIIc avec lésion T4 ou de stade IV [selon AJCC 6e édition]
4. Progression documentée après un traitement à base de taxanes pour les patientes ErbB2 positives pour un cancer du sein métastatique de 1ère ligne ou progression documentée après des régimes à base de taxanes en tant que traitement adjuvant ou néo-adjuvant. Les patients peuvent avoir eu au maximum un traitement antérieur avec un régime de chimiothérapie pour la maladie métastatique.

5. Les patients doivent avoir au moins 1 lésion mesurable définie par RECIST comme suit :

   • Radiographie, examen physique > 20 mm.
   • Scanner conventionnel > 20 mm.
   • Scanner spiralé > 10 mm.
   • Les lésions mesurables doivent être en dehors d'un champ de radiothérapie antérieur si elles sont le seul site de la maladie.

6. Le laboratoire local a confirmé la surexpression et/ou l'amplification de la maladie de HER2/neu dans la composante invasive de la lésion primaire ou métastatique, telle que définie par au moins l'un des résultats locaux suivants :

   • Surexpression 3+ par IHC (> 30% de cellules tumorales invasives).
   • 2+ ou 3+ (dans 30 % ou < % des cellules néoplasiques) surexpression par IHC ET test d'hybridation in situ (FISH/CISH) démontrant l'amplification du gène HER2.
   • Amplification du gène HER2 par FISH ou CISH. (> 6 copies du gène HER2 par noyau, ou un rapport FISH (copies du gène HER2 aux signaux du chromosome 17) > à 2,2.

7. La thérapie antérieure doit avoir inclus un régime de taxane. Les patients doivent avoir reçu soit :

   • Traitements adjuvants antérieurs avec des régimes de chimiothérapie contenant des taxanes à condition qu'au moins 6 mois se soient écoulés depuis la dernière dose de chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante et que tous les événements indésirables liés au traitement soient < grade 1 au moment de la randomisation ; OU
   • Traitement antérieur avec des régimes chimiothérapeutiques à base de taxanes pour le cancer du sein métastatique de première intention ou régimes néoadjuvants antérieurs à base de taxanes pour la maladie localement avancée à condition qu'au moins 4 semaines se soient écoulées depuis la dernière dose de traitement pour la maladie métastatique et que tous les événements indésirables liés au traitement soient < grade 1 au moment de la randomisation.

8. Dans les régions où le trastuzumab est disponible sans barrières d'accès, les patients doivent également avoir reçu auparavant du trastuzumab seul ou en association avec une chimiothérapie afin d'être éligibles comme suit :

   • Le traitement antérieur par le trastuzumab ne comprend qu'un contexte métastatique de première intention ; OU
   • Traitement antérieur par trastuzumab en situation néoadjuvante/adjuvante à condition qu'au moins 6 mois se soient écoulés depuis la dernière dose de trastuzumab adjuvant/néoadjuvant et que tous les événements indésirables liés au traitement soient < grade 1 au moment de la randomisation.
9. Un traitement antérieur par anthracyclines dans le cadre métastatique adjuvant ou de première intention est autorisé à condition que le traitement ait été interrompu avant la randomisation et que tous les événements indésirables liés au traitement soient < grade 1 au moment de la randomisation.
10. Un traitement antérieur par hormonothérapie dans le cadre adjuvant ou métastatique est autorisé à condition que le traitement ait été interrompu avant la randomisation et que tous les événements indésirables liés au traitement soient < grade 1 au moment de la randomisation.
11. Les traitements antérieurs par radiothérapie pour la prise en charge palliative de la maladie métastatique, dans une zone limitée (par exemple, le traitement palliatif de la maladie douloureuse) autre que le seul site de la maladie mesurable et évaluable sont autorisés. Cependant, les sujets doivent avoir terminé le traitement au moins 4 semaines de la dernière dose de radiothérapie avant le début des médicaments à l'étude, et doit avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement avant le jour 1.

11. Espérance de vie d'au moins 6 mois.

12. ECOG SP 0-2.

13. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle mesurée dans les 14 jours précédant la randomisation, comme défini ci-dessous :

• Valeurs de laboratoire du système
• Hématologique
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1,5 X 109/L
• Hémoglobine1 > 9 g/dL
• Plaquettes > 100 X 109/L
• Hépatique
• Albumine > 2,5 gr /dl
• Bilirubine totale > 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)
• AST et ALT > 2,5 X LSN
• Rénal
• Créatinine sérique > 1,5 mg/dL ou 132,6 micromol/L
• Ou, si créatinine sérique > 1,5 mg/dL, clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min

• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage

  14. TDM crânien/IRM dans les 4 semaines précédant la randomisation.

  15. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 7 jours précédant l'enregistrement.

  16. Les patients doivent avoir au moins 1 maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST, Therasse, 2000). Les lésions mesurables peuvent être dans le domaine de l'irradiation adjuvante préalable. Cependant, il doit y avoir au moins une période de 4 semaines entre la dernière radiothérapie et l'examen de base documentant l'état de la maladie. Une progression documentée de la lésion irradiée est également requise pour que la lésion soit considérée comme mesurable.

  17. Les sujets doivent avoir une fraction d'éjection cardiaque dans la plage institutionnelle de la normale telle que mesurée par ECHO (échocardiogramme) ou alternativement par balayage MUGA (Multigated Acquisition). Fraction d'éjection cardiaque > 50 % et dans la fourchette institutionnelle de la normale, comme démontré par échocardiogramme ou alternativement par balayage MUGA dans les 4 semaines suivant la randomisation. Les sujets présentant un angor, des arythmies ou une insuffisance cardiaque congestive connus non contrôlés ou symptomatiques ne sont PAS éligibles ;

  18. Les sujets doivent effectuer toutes les évaluations de dépistage comme indiqué dans le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes.
2. Traitement antérieur avec un autre agent ciblé anti-Erbb1 ou anti-ErbB2 plutôt que le trastuzumab uniquement limité au traitement de 1ère ligne de la maladie métastatique OU en tant que traitement adjuvant/néoadjuvant.
3. Exposition antérieure à la gemcitabine, la vinorelbine et la capécitabine pour le traitement de 1ère ligne de la maladie métastatique récurrente OU en tant que traitement adjuvant/néoadjuvant.

4. Traitement dans les 14 jours précédant la randomisation avec un traitement anticancéreux (embolisation tumorale, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonothérapie) ou traitement par la mitomycine dans les 6 semaines précédant la randomisation. Un tel traitement ne peut être repris ou commencé après l'entrée dans l'étude. Remarque : Les patients recevant un traitement par bisphosphonates avant la randomisation peuvent continuer pendant toute la durée de leur participation à l'étude, mais les bisphosphonates ne doivent pas être initiés après l'entrée dans l'étude.

   L'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les sujets sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose.

5. Métastases actives du SNC.
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas, ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait le respect des exigences en matière d'études.
7. Patients atteints d'une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, syndrome de malabsorption, nécessité d'une alimentation par voie intraveineuse, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
8. Avoir une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur)
9. Antécédents d'autres tumeurs malignes. Les sujets sans maladie depuis 5 ans ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
10. Démence, état mental altéré ou toute condition psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou le consentement éclairé.
11. Traitement concomitant avec un agent expérimental ou participation à un autre essai clinique.
12. A utilisé un médicament expérimental dans les 30 jours ou 3 demi-vies, selon la plus longue des deux, précédant la première dose de traitement.
13. Antécédents d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou d'idiosyncrasie à des médicaments apparentés chimiquement au lapatinib ou à la navelbine ou à la capécitabine ou à la gemcitabine et à ses excipients.