Estudio de seguridad en sujetos con cáncer de mama metastásico que progresó después del tratamiento con taxanos. (GLICO-0801)

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener un consentimiento informado firmado de acuerdo con los requisitos del comité de ética local.
2. Los sujetos deben ser mayores de 18 años.
3. Adenocarcinoma invasivo de mama confirmado histológicamente en estadio IIIb, estadio IIIc con lesión T4 o enfermedad en estadio IV [según AJCC 6.ª edición]
4. Progresión documentada después del tratamiento basado en taxanos para pacientes con ErbB2 positivo para cáncer de mama metastásico de primera línea o progresión documentada después de regímenes basados ​​en taxanos como terapia adyuvante o neoadyuvante. Los pacientes pueden haber recibido un máximo de un tratamiento previo con un régimen de quimioterapia para la enfermedad metastásica.

5. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible definida por RECIST de la siguiente manera:

   • Radiografía, examen físico > 20 mm.
   • TAC convencional > 20 mm.
   • Tomografía computarizada helicoidal > 10 mm.
   • Las lesiones medibles deben estar fuera de un campo de radioterapia previo si son el único sitio de la enfermedad.

6. El laboratorio local confirmó la sobreexpresión de HER2/neu y/o la enfermedad amplificada en el componente invasivo de la lesión primaria o metastásica según lo definido por al menos uno de los siguientes resultados locales basados:

   • 3+ sobreexpresión por IHC (> 30% de células tumorales invasivas).
   • 2+ o 3+ (en el 30 % o < % de las células neoplásicas) sobreexpresión por IHC Y prueba de hibridación in situ (FISH/CISH) que demuestra la amplificación del gen HER2.
   • Amplificación del gen HER2 por FISH o CISH. (> 6 copias del gen HER2 por núcleo, o una relación FISH (copias del gen HER2 a señales del cromosoma 17) > de 2,2.

7. La terapia previa debe haber incluido un régimen de taxanos. Los pacientes deben haber recibido ya sea:

   • Tratamientos adyuvantes previos con regímenes de quimioterapia que contienen taxanos siempre que hayan transcurrido al menos 6 meses desde la última dosis de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento sean < grado 1 en el momento de la aleatorización; O
   • Tratamiento previo con regímenes quimioterapéuticos basados ​​en taxanos para el cáncer de mama metastásico de primera línea o regímenes neoadyuvantes previos basados ​​en taxanos para la enfermedad localmente avanzada, siempre que hayan transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis de terapia para la enfermedad metastásica y todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento sean < grado 1 en el momento de la aleatorización.

8. En las regiones donde el trastuzumab está disponible sin barreras de acceso, los pacientes también deben haber recibido trastuzumab solo o en combinación con quimioterapia para ser elegibles de la siguiente manera:

   • El tratamiento previo con Trastuzumab incluye solo un entorno metastásico de primera línea; O
   • Tratamiento previo con trastuzumab en un entorno neoadyuvante/adyuvante siempre que hayan transcurrido al menos 6 meses desde la última dosis de trastuzumab adyuvante/neoadyuvante y todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento sean < grado 1 en el momento de la aleatorización.
9. Se permite el tratamiento previo con antraciclinas en el entorno metastásico adyuvante o de primera línea siempre que la terapia se haya interrumpido antes de la aleatorización y todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento sean < grado 1 en el momento de la aleatorización.
10. Se permite el tratamiento previo con terapia endocrina en el entorno adyuvante o metastásico siempre que la terapia se haya interrumpido antes de la aleatorización y todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento sean < grado 1 en el momento de la aleatorización.
11. Se permiten tratamientos previos con radioterapia para el tratamiento paliativo de la enfermedad metastásica, en un área limitada (p. ej., tratamiento paliativo para la enfermedad dolorosa) que no sea el único sitio de la enfermedad medible y evaluable; sin embargo, los sujetos deben haber completado el tratamiento al menos 4 semanas del última dosis de radioterapia antes de comenzar con los medicamentos del estudio, y debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento antes del Día 1.

11. Esperanza de vida de al menos 6 meses.

12. ECOG EP 0-2.

13. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula medida dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización, como se define a continuación:

• Valores de laboratorio del sistema
• hematológico
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 X 109/L
• Hemoglobina1 > 9 g/dL
• Plaquetas > 100 X 109/L
• Hepático
• Albúmina > 2,5 gr/dl
• Bilirrubina total > 1,5 X límite superior normal (LSN)
• AST y ALT > 2,5 X LSN
• Renal
• Creatinina sérica > 1,5 mg/dL o 132,6 micromol/L
• O, si la creatinina sérica > 1,5 mg/dl, el aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min

• Es posible que los pacientes no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección.

  14. TC de cabeza/IRM en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

  15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 7 días anteriores al registro.

  16. Los pacientes deben tener al menos 1 enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, Therasse, 2000). Las lesiones medibles pueden estar en el campo de la irradiación adyuvante previa. Sin embargo, debe haber al menos un período de 4 semanas entre el último tratamiento de radiación y la exploración inicial que documenta el estado de la enfermedad. También se requiere la progresión documentada de la lesión irradiada para que la lesión se considere medible.

  17. Los sujetos deben tener una fracción de eyección cardíaca dentro del rango institucional normal medido por ECHO (ecocardiograma) o, alternativamente, por exploración MUGA (Adquisición multiactivada). Fracción de eyección cardíaca > 50 % y dentro del rango institucional de normalidad según lo demostrado por ecocardiograma o alternativamente por exploración MUGA dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización Los sujetos con angina sintomática o no controlada conocida, arritmias o insuficiencia cardíaca congestiva NO son elegibles;

  18. Los sujetos deben completar todas las evaluaciones de detección como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes.
2. La terapia previa con otro agente dirigido anti Erbb1 o antiErbB2 en lugar de Trastuzumab solo se limita al tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica O como terapia adyuvante/neoadyuvante.
3. Exposición previa a gemcitabina, vinorelbina y capecitabina para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica recurrente O como terapia adyuvante/neoadyuvante.

4. Tratamiento en los 14 días previos a la aleatorización con terapia contra el cáncer (embolización tumoral, quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o terapia hormonal) o tratamiento con mitomicina dentro de las 6 semanas previas a la aleatorización. Dicho tratamiento no puede reanudarse ni comenzar después del ingreso al estudio. Nota: Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos antes de la aleatorización pueden continuar durante la duración de la participación en el estudio; sin embargo, los bisfosfonatos no deben iniciarse después del ingreso al estudio.

   No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en sujetos sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.

5. Metástasis activas del SNC.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, enfermedad inflamatoria gastrointestinal no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
8. Tener una enfermedad hepática o biliar activa actual (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
9. Historia de otra malignidad. Son elegibles los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito.
10. Demencia, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
11. Tratamiento concurrente con un agente en investigación o participación en otro ensayo clínico.
12. Usó un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 3 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de la terapia.
13. Antecedentes de hipersensibilidad inmediata o tardía o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con lapatinib o navelbine o capecitabine o gemcitabine y sus excipientes.