Sicherheitsstudie bei Probanden mit metastasiertem Brustkrebs, die nach der Behandlung mit Taxanen Fortschritte machten. (GLICO-0801)

Einschlusskriterien:

1. Eine unterzeichnete Einverständniserklärung muss gemäß den Anforderungen der örtlichen Ethikkommission eingeholt werden.
2. Die Probanden müssen älter als 18 Jahre sein.
3. Histologisch bestätigtes invasives Adenokarzinom der Brust im Stadium IIIb, Stadium IIIc mit T4-Läsion oder Krankheit im Stadium IV [gemäß AJCC 6. Ausgabe]
4. Dokumentierte Progression nach Taxan-basierter Behandlung für ErbB2-positive Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs der ersten Wahl oder dokumentierte Progression nach Taxan-basierten Regimen als adjuvante oder neo-adjuvante Therapie. Die Patienten dürfen maximal eine vorangegangene Behandlung mit einem Chemotherapie-Schema für eine metastasierte Erkrankung erhalten haben.

5. Die Patienten müssen mindestens 1 messbare Läsion haben, die von RECIST wie folgt definiert ist:

   • Röntgen, körperliche Untersuchung > 20 mm.
   • Konventioneller CT-Scan > 20 mm.
   • Spiral-CT-Scan > 10 mm.
   • Messbare Läsionen müssen außerhalb eines vorherigen Strahlentherapiefeldes liegen, wenn sie der einzige Ort der Erkrankung sind.

6. Lokales Labor bestätigte eine HER2/neu-überexprimierende und/oder amplifizierte Erkrankung in der invasiven Komponente der primären oder metastasierten Läsion, wie durch mindestens eines der folgenden basierenden lokalen Ergebnisse definiert:

   • 3+ Überexpression durch IHC (> 30 % der invasiven Tumorzellen).
   • 2+ oder 3+ (in 30 % oder < % der neoplastischen Zellen) Überexpression durch IHC UND In-situ-Hybridisierungstest (FISH/CISH), was eine HER2-Genamplifikation zeigt.
   • HER2-Genamplifikation durch FISH oder CISH. (> 6 HER2-Genkopien pro Kern oder ein FISH-Verhältnis (HER2-Genkopien zu Chromosom 17-Signalen) von > als 2,2.

7. Die vorherige Therapie muss ein Taxan-Schema enthalten haben. Die Patienten müssen entweder:

   • Frühere adjuvante Behandlungen mit Taxan-haltigen Chemotherapieschemata, vorausgesetzt, dass seit der letzten Dosis der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie mindestens 6 Monate vergangen sind und alle behandlungsbedingten Nebenwirkungen zum Zeitpunkt der Randomisierung < Grad 1 sind; ODER
   • Vorherige Behandlung mit Taxan-basierten chemotherapeutischen Schemata für Erstlinien-Metastasen-Brustkrebs oder vorherige Taxan-basierte neoadjuvante Schemata für lokal fortgeschrittene Erkrankung, vorausgesetzt, dass seit der letzten Dosis der Therapie für metastasierende Erkrankung mindestens 4 Wochen vergangen sind und alle behandlungsbedingten Nebenwirkungen < Grad 1 sind zum Zeitpunkt der Randomisierung.

8. In Regionen, in denen Trastuzumab ohne Zugangsbarrieren verfügbar ist, müssen die Patienten auch zuvor Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten haben, um wie folgt in Frage zu kommen:

   • Die vorherige Behandlung mit Trastuzumab umfasst nur die Metastasierung in erster Linie; ODER
   • Frühere Behandlung mit Trastuzumab im neoadjuvanten/adjuvanten Setting, vorausgesetzt, dass seit der letzten Dosis des adjuvanten/neoadjuvanten Trastuzumab mindestens 6 Monate vergangen sind und alle behandlungsbedingten Nebenwirkungen zum Zeitpunkt der Randomisierung < Grad 1 sind.
9. Eine vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen in der adjuvanten oder metastasierten Erstlinientherapie ist zulässig, vorausgesetzt, dass die Therapie vor der Randomisierung abgebrochen wurde und alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse zum Zeitpunkt der Randomisierung < Grad 1 waren.
10. Eine vorherige Behandlung mit endokriner Therapie im adjuvanten oder metastasierten Setting ist zulässig, vorausgesetzt, dass die Therapie vor der Randomisierung abgebrochen wurde und alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse zum Zeitpunkt der Randomisierung < Grad 1 waren.
11. Vorherige Behandlungen mit Strahlentherapie zur palliativen Behandlung metastasierter Erkrankungen in einem begrenzten Bereich (z. B. palliative Behandlung einer schmerzhaften Erkrankung) außer dem einzigen Ort der messbaren und bewertbaren Erkrankung sind zulässig, die Patienten müssen jedoch die Behandlung mindestens 4 Wochen davon abgeschlossen haben letzte Dosis der Strahlentherapie vor Beginn der Studienmedikamente und muss sich vor Tag 1 von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben.

11. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.

12. ECOG-PS 0-2.

13. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung gemessen wurde, wie unten definiert:

• System-Laborwerte
• Hämatologisch
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l
• Hämoglobin1 > 9 g/dl
• Blutplättchen > 100 x 109/l
• Leber
• Albumin > 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST und ALT > 2,5 x ULN
• Nieren
• Serumkreatinin > 1,5 mg/dL oder 132,6 Mikromol/L
• Oder, wenn Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dl, berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min

• Die Patienten haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten

  14. CT-Kopf/MRT innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.

  15. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/L oder äquivalente HCG-Einheiten) haben.

  16. Die Patienten müssen mindestens 1 messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, Therasse, 2000) haben. Messbare Läsionen können im Bereich einer vorherigen adjuvanten Bestrahlung liegen. Zwischen der letzten Bestrahlung und dem Ausgangsscan zur Dokumentation des Krankheitsstatus müssen jedoch mindestens 4 Wochen liegen. Eine dokumentierte Progression der bestrahlten Läsion ist ebenfalls erforderlich, damit die Läsion als messbar betrachtet wird.

  17. Die Probanden müssen eine kardiale Ejektionsfraktion innerhalb des institutionellen Normalbereichs haben, gemessen durch ECHO (Echokardiogramm) oder alternativ durch MUGA-Scan (Multigated Acquisition). Herzauswurffraktion > 50 % und innerhalb des institutionellen Normalbereichs, wie durch Echokardiogramm oder alternativ durch MUGA-Scan innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung gezeigt. Patienten mit bekannter unkontrollierter oder symptomatischer Angina pectoris, Arrhythmien oder dekompensierter Herzinsuffizienz sind NICHT teilnahmeberechtigt;

  18. Die Probanden müssen alle im Protokoll beschriebenen Screening-Bewertungen absolvieren.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. Vorherige Therapie mit anderen Anti-Erbb1- oder Anti-ErbB2-Wirkstoffen anstelle von Trastuzumab nur begrenzt auf die Erstlinienbehandlung von Metastasen ODER als adjuvante/neoadjuvante Therapie.
3. Vorherige Exposition gegenüber Gemcitabin, Vinorelbin und Capecitabin zur Erstlinienbehandlung einer rezidivierenden metastasierten Erkrankung ODER als adjuvante/neoadjuvante Therapie.

4. Behandlung in den 14 Tagen vor der Randomisierung mit einer Krebstherapie (Tumorembolisation, Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Hormontherapie) oder Behandlung mit Mitomycin innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung. Eine solche Behandlung darf nach Eintritt in die Studie nicht wieder aufgenommen oder begonnen werden. Hinweis: Patienten, die vor der Randomisierung eine Bisphosphonattherapie erhalten haben, können die Behandlung für die Dauer der Studienteilnahme fortsetzen, jedoch sollten Bisphosphonate nach Eintritt in die Studie nicht begonnen werden.

   Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Personen ohne Knochenerkrankung ist nicht erlaubt, außer zur Behandlung von Osteoporose.

5. Aktive ZNS-Metastasen.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schwere nicht heilende Wunden/Geschwüre/Knochenbrüche oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
7. Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die zu einer Unfähigkeit führen, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, vorheriger chirurgischer Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, unkontrollierter entzündlicher GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
8. Haben Sie eine aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes)
9. Geschichte anderer bösartiger Erkrankungen. Teilnahmeberechtigt sind Personen, die seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Personen mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom.
10. Demenz, veränderter Geisteszustand oder ein psychiatrischer Zustand, der das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
11. Gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.
12. Verwendet ein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Therapiedosis.
13. Vorgeschichte einer unmittelbaren oder verzögerten Überempfindlichkeit oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Lapatinib oder Navelbin oder Capecitabin oder Gemcitabin und seinen Hilfsstoffen verwandt sind.