Davunetide (AL-108) 在预测的 Tau 病中的作用 - 试点研究

纳入标准：

1. 可能的 tau 病定义为：

   • 很可能或可能进行性核上性麻痹 (PSP) 定义为：

     1. 至少 12 个月的病史：

        • 在出现症状的前 3 年内出现姿势不稳或跌倒，并且
        • 眼跳速度显着降低或核上性眼肌麻痹；
     2. 根据病史，症状发作年龄≥ 40 岁；和
     3. 具有明显轴向强直的运动强直综合征。

   要么，

   • 进行性非流利性失语症 (PNFA) 定义为：

     1. 至少有 6 个月的表达性言语困难史，其特征为以下至少 3 项：

        • 言语失用症，
        • 言语犹豫，
        • 费力的演讲，
        • 找词困难，或
        • 文法主义;和
     2. 上述症状是受试者的主要神经功能缺陷，这些症状构成了最初的临床表现。

   要么，

   • 皮质基底节变性综合征 (CBS) 定义为：

     1. 至少有 6 个月的进行性皮质功能障碍病史，至少有以下一项：

        • 意念运动性失用症，
        • 异肢现象，
        • 皮质感觉丧失，
        • 局灶性或不对称肌阵挛，或
        • 言语失用症/非流利性失语症；和

     2. 至少有 6 个月的进行性锥体外系功能障碍病史，至少有以下一项：

        • 局灶性或不对称性强直（肢体或轴向）或不对称性肌张力障碍（肢体或轴向）；和
        • 缺乏显着和持续的左旋多巴反应。

   要么

   • 与 17 号染色体 (FTDP-17) 相关的帕金森综合征额颞叶痴呆：运动、认知或行为功能障碍，定义如下，与先前证明的 MAPT 基因突变相关，并符合上述定义的 PNFA、CBS 或 PSP 标准，或 CDR -FTLD≥1.0。
2. 在出现与纳入标准 1 中描述的神经功能缺损相关的症状时记录在 40-85 岁之间。
3. 由研究者判断能够遵守基线时的神经心理学评估。
4. 必须有可靠的看护人陪同进行所有研究访问。 看护人必须阅读、理解和流利地说当地语言，以确保理解知情同意书和基于知情人的受试者评估。 看护者还必须经常与受试者接触（至少每周 3 次，每次 1 小时），并愿意在整个研究过程中监测研究药物的依从性和受试者的健康和伴随药物。
5. FTLD 改良 Hachinski 评分 ≤ 3。（Knopman 等人，2008 年）鉴于 CBS/PSP 中所有这三者的重要性，该改良 Hachinski 将不包括局灶性神经体征、症状或假性延髓影响问题。
6. 访问 1 时 MMSE ≥ 15。
7. 由英语流利的受试者和护理人员提供的书面知情同意书。
8. 受试者居住在专业护理机构或痴呆症护理机构之外。 允许居住在辅助生活设施中。
9. 如果受试者正在接受左旋多巴/卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT 抑制剂或其他帕金森氏症药物，则剂量必须在第 1 次就诊前至少稳定 120 天，并且必须在研究期间保持稳定。
10. 能够在筛选期间耐受 MRI 扫描而无需使用镇静剂。
11. 能够在有或没有帮助的情况下走动。

排除标准：

1. 当地语言不够流利，无法完成神经心理学和功能评估。
2. 肌萎缩侧索硬化症或其他运动神经元疾病的诊断。

3. 以下任何一项：

   • 与发作事件相关的纳入标准 1 中定义的症状突然发作，
   • 与纳入标准 1 中定义的症状发作相关的头部外伤，
   • 出现纳入标准 1 中定义的症状后 6 个月内出现严重健忘症，
   • 小脑性共济失调，
   • 舞蹈手足徐动症，
   • 早期有症状的自主神经功能障碍，或
   • 静止时震颤。
4. 其他重大神经或精神疾病的病史，包括但不限于阿尔茨海默病、路易体痴呆、朊病毒病、中风、帕金森病、任何精神病、严重的双相或单相抑郁症、癫痫症、肿瘤或其他占位症在过去 20 年内与症状发作暂时相关的损伤或头部受伤伴意识丧失。
5. 筛选后 4 周内或研究过程中，同时使用美金刚（稳定剂量美金刚，允许超过 6 个月）、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药或情绪稳定剂（丙戊酸盐、锂等）或苯二氮卓类药物（其他比替马西泮或唑吡坦）。
6. 在筛选后 90 天内使用锂、亚甲蓝、曲米酸、酮体、Dimebon 或任何针对 tau 的推定疾病修饰剂进行治疗。
7. 筛选前 1 年内有酒精或药物滥用史，并且被现场调查员认为具有临床意义。
8. 在第 1 次就诊或当前具有临床意义的血液学、内分泌、心血管、肾脏、肝脏、胃肠道或神经系统疾病的 5 年内发生任何恶性肿瘤（非转移性皮肤基底细胞癌除外）。 对于非癌症病症，如果病情至少在过去一年内一直稳定，并且经现场研究者判断不影响患者参与研究，则可纳入该患者。
9. 筛查时有临床意义的实验室异常，包括肌酐≥ 2.5 mg/dL、维生素 B12 低于实验室正常参考范围或 TSH 高于实验室正常参考范围。
10. 收缩压大于 180 或小于 90 毫米汞柱。 舒张压大于 105 或小于 50 毫米汞柱。
11. 筛选时心电图异常，并被现场调查员判断为具有临床意义。
12. 在筛选后 60 天内使用任何研究药物或设备进行治疗或参与研究药物研究。
13. 血清或血浆颗粒蛋白原水平 < 110.9 ng/mL 的已知病史。
14. TDP-43、PGRN、CHMPB2 或 VCP 基因或与潜在 tau 病理学无关的任何其他 FTLD 致病基因（例如 铬9 相关的 FTD）。
15. DBS 临床试验的假手术以外的深部脑刺激器手术史。
16. 早期明显的 REM 行为障碍史。
17. 未使用至少两种医学认可的避孕方法的育龄妇女。
18. Allon Therapeutics 的员工或员工的亲属
19. 显着的鼻部解剖异常（例如，鼻中隔偏曲阻碍气流流向至少一个鼻孔或鼻中隔穿孔）或鼻甲手术史。
20. 具有临床意义的医学病史会干扰受试者遵守研究说明的能力，会使受试者面临更高的风险，或者可能会混淆对研究结果的解释。
21. 任何原因（如严重幽闭恐惧症、体内有铁磁性金属等）的MRI检查禁忌症。
22. 基线 2 年内的 MRI 结构异常排除了 PSP、CBS 或 PNFA 的诊断，例如大脑区域的皮质梗塞可能是受试者症状的原因。
23. 在筛选时接受抗帕金森氏病药物治疗的受试者中，研究者认为，在停用抗帕金森氏症药物过夜后，与正常功能相比，运动体征或症状显着恶化。
24. 对象不愿意尝试 LP。