Davunetid (AL-108) a prediktált tauopátiákban – Pilot Study

Bevételi kritériumok:

1. Valószínű tauopathia a következőképpen definiálva:

   • Valószínű vagy lehetséges progresszív supranukleáris bénulás (PSP) a következőképpen definiálva:

     1. legalább 12 hónapos múltja:

        • testtartási instabilitás vagy esések a tünetek fennállásának első 3 évében, és
        • kiemelkedően csökkent saccade sebesség vagy szupranukleáris ophthalmoplegia;
     2. életkor a tünetek jelentkezésekor ≥ 40 év az anamnézis szerint; és
     3. akinetikus-merev szindróma kiemelkedő axiális merevséggel.

   VAGY,

   • Progresszív nemfluens afázia (PNFA), a következőképpen definiálva:

     1. legalább 6 hónapos expresszív beszédproblémák, amelyeket a következők közül legalább 3 jellemez:

        • a beszéd apraxiája,
        • beszéd tétovázása,
        • fáradságos beszéd,
        • szókeresési nehézség, ill
        • agrammatizmus; és
     2. a fenti tünetek az alany fő neurológiai hiányosságai, és a tünetek képezték a kezdeti klinikai megjelenést.

   VAGY,

   • Kortikobazális degenerációs szindróma (CBS) a következőképpen definiálható:

     1. legalább 6 hónapos progresszív kortikális diszfunkció kórtörténetében, amelyet a következők legalább egyike bizonyít:

        • ideomotoros apraxia,
        • idegen végtag jelenség,
        • kérgi érzékszervi veszteség,
        • fokális vagy aszimmetrikus myoclonus, ill
        • beszéd apraxia / nem folyékony afázia; és

     2. legalább 6 hónapos progresszív extrapiramidális diszfunkció anamnézisében, amelyet a következők legalább egyike bizonyít:

        • fokális vagy aszimmetrikus merevség (végtag vagy axiális) vagy aszimmetrikus dystonia (végtag vagy axiális); és
        • prominens és tartós L-dopa válasz hiánya.

   VAGY

   • Frontotemporális demencia Parkinsonizmussal a 17-es kromoszómához (FTDP-17): Az alábbiakban meghatározott motoros, kognitív vagy viselkedési diszfunkció, amely a MAPT gén korábban kimutatott mutációjához kapcsolódik, és megfelel a fent meghatározott PNFA, CBS vagy PSP vagy CDR kritériumainak. -FTLD ≥ 1.0.
2. Dokumentált életkor 40-85 év az 1. beválasztási kritériumban leírt neurológiai hiányosságokhoz kapcsolódó tünetek jelentkezésekor.
3. A vizsgáló úgy ítélte meg, hogy képes megfelelni a kiindulási állapot neuropszichológiai értékelésének.
4. Megbízható gondozóval kell rendelkeznie minden tanulmányi látogatásra. A gondozónak folyékonyan kell olvasnia, értenie és beszélnie a helyi nyelvet, hogy biztosítsa a beleegyező nyilatkozat megértését és az alany informátoron alapuló értékelését. A gondozónak gyakori kapcsolatban kell lennie az alanyal (legalább heti háromszor egy órán keresztül), és hajlandónak kell lennie figyelemmel kísérni a vizsgálati gyógyszerekkel való megfelelést, valamint az alany egészségi állapotát és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a vizsgálat során.
5. FTLD módosított Hachinski pontszám ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Ez a módosított Hachinski nem fogja tartalmazni a fokális neurológiai jeleket, tüneteket vagy a pszeudobulbáris hatásra vonatkozó kérdéseket, tekintettel arra, hogy mindhárom a CBS/PSP-ben kiemelkedő.
6. MMSE ≥ 15 az 1. látogatáskor.
7. Írásbeli beleegyezés, amelyet mind az alany, mind a gondozó adja, akik folyékonyan beszélnek angolul.
8. Az alany egy szakképzett ápolási intézményen vagy demenciával foglalkozó intézményen kívül él. Segített lakóhellyel rendelkező intézményben való tartózkodás megengedett.
9. Ha az alany levodopát/karbidopát, dopamin agonistát, COMT-gátlót vagy egyéb Parkinson-kóros gyógyszert kap, a dózisnak az 1. látogatás előtt legalább 120 napig stabilnak kell lennie, és stabilnak kell maradnia a vizsgálat időtartama alatt.
10. Képes elviselni az MRI-vizsgálatot a szűrés során, szedáció nélkül.
11. Képes ambulálni segítséggel vagy anélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Nem elég folyékonyan beszéli a helyi nyelvet a neuropszichológiai és funkcionális felmérések elvégzéséhez.
2. Amiotróf laterális szklerózis vagy más motoros neuron betegség diagnózisa.

3. Az alábbiak bármelyike:

   • Az 1. felvételi kritériumban meghatározott tünetek hirtelen fellépése az iktális eseményekhez kapcsolódóan,
   • Az 1. felvételi kritériumban meghatározott tünetek megjelenésével kapcsolatos fejsérülés,
   • Súlyos amnézia az 1. kritériumban meghatározott tünetek megjelenésétől számított 6 hónapon belül,
   • kisagyi ataxia,
   • koreoatetózis,
   • Korai, tünetekkel járó autonóm diszfunkció, ill
   • Remegés nyugalmi állapotban.
4. Egyéb jelentős neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességek anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan, Alzheimer-kórt, Lewy-testes demenciát, Prion-kórt, stroke-ot, Parkinson-kórt, bármilyen pszichotikus rendellenességet, súlyos bipoláris vagy unipoláris depressziót, görcsrohamos rendellenességet, daganatot vagy más, teret foglaló betegséget. lézió vagy eszméletvesztéssel járó fejsérülés az elmúlt 20 éven belül, időbeli összefüggésben a tünetek megjelenésével.
5. A szűrést követő 4 héten belül vagy a vizsgálat során egyidejű kezelés memantinnal (stabil dózisú memantin, több mint 6 hónap), acetilkolinészteráz-gátlókkal, antipszichotikus szerekkel vagy hangulatstabilizátorokkal (valproát, lítium stb.) vagy benzodiazepinekkel (egyéb) mint a temazepam vagy a zolpidem).
6. Kezelés lítiummal, metilénkékkel, tramiprozáttal, ketontestekkel, Dimebonnal vagy bármely feltételezett betegségmódosító szerrel, amely tau-ra irányul a szűrést követő 90 napon belül.
7. A szűrést megelőző 1 éven belüli alkohol- vagy kábítószer-visszaélés anamnézisében, amelyet a helyszíni kutató klinikailag jelentősnek ítél.
8. Bármilyen rosszindulatú daganat (a bőr nem áttétes bazálissejtes karcinómája kivételével) az 1. látogatást követő 5 éven belül, vagy a jelenlegi klinikailag jelentős hematológiai, endokrin, kardiovaszkuláris, vese-, máj-, gyomor-bélrendszeri vagy neurológiai betegség. A nem rákos állapotok esetében, ha az állapot legalább az elmúlt évben stabil volt, és a helyszíni vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem akadályozza a beteg részvételét a vizsgálatban, a beteg bevonható.
9. Klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések a szűréskor, beleértve a kreatinin ≥ 2,5 mg/dl-t, a B12-vitamint a laboratóriumi normál referenciatartomány alatt vagy a TSH-t a laboratóriumi normál referenciatartomány felett.
10. A szisztolés vérnyomás nagyobb, mint 180 Hgmm vagy kevesebb, mint 90 Hgmm. A diasztolés vérnyomás nagyobb, mint 105 Hgmm vagy kevesebb, mint 50 Hgmm.
11. Az EKG kóros a szűréskor, és a helyszíni vizsgáló klinikailag szignifikánsnak ítélte.
12. Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel, vagy vizsgálati gyógyszervizsgálatban való részvétel a szűrést követő 60 napon belül.
13. Ismert, hogy a szérum vagy plazma progranulin szintje < 110,9 ng/ml.
14. Ismert betegséggel összefüggő mutáció ismert jelenléte a TDP-43, PGRN, CHMPB2 vagy VCP génekben vagy bármely más FTLD-t okozó génben, amely nem kapcsolódik a mögöttes tau-patológiához (pl. Chr. 9 kapcsolódó FTD).
15. Mély agystimulátoros műtétek története, kivéve a színlelt műtétet a DBS klinikai vizsgálatához.
16. Korai, kiemelkedő REM viselkedészavar története.
17. Fogamzóképes korú nők, akik nem használnak legalább két, orvosilag elismert fogamzásgátlási formát.
18. Az Allon Therapeutics alkalmazottjának vagy hozzátartozójának
19. Jelentős anatómiai orr-rendellenesség (pl. a septum deviációja, amely akadályozza a légáramlást legalább egy orrlyukban vagy a sövényperforációban) vagy orrsövény-műtét a kórtörténetben.
20. Klinikailag jelentős egészségügyi állapot kórtörténetében, amely megzavarná az alany képességét a vizsgálati utasítások betartására, fokozott kockázatnak tenné ki az alanyt, vagy megzavarná a vizsgálati eredmények értelmezését.
21. Bármilyen okból ellenjavallt MRI vizsgálat (pl. súlyos klausztrofóbia, ferromágneses fém a szervezetben stb.).
22. Strukturális rendellenesség az MRI-n a kiindulási állapottól számított 2 éven belül, amely kizárja a PSP, CBS vagy PNFA diagnosztizálását, például kérgi infarktus az agyi régióban, amely az alany tüneteit okozhatja.
23. A szűrés idején Parkinson-kór elleni gyógyszeres kezelésben részesülő alanyoknál a vizsgáló véleménye szerint a motoros jelek vagy tünetek jelentős romlása a normál működéshez képest a Parkinson-ellenes gyógyszer egy éjszakai megvonását követően.
24. Az alany nem hajlandó LP-vel próbálkozni.