Davunetide (AL-108) bij voorspelde tauopathieën - pilotstudie

Inclusiecriteria:

1. Een waarschijnlijke tauopathie gedefinieerd als:

   • Waarschijnlijke of mogelijke progressieve supranucleaire parese (PSP), gedefinieerd als:

     1. ten minste 12 maanden geschiedenis van:

        • houdingsinstabiliteit of vallen tijdens de eerste 3 jaar dat de symptomen aanwezig zijn en
        • prominente verminderde saccadesnelheid of supranucleaire oftalmoplegie;
     2. leeftijd bij aanvang van de symptomen ≥ 40 jaar volgens voorgeschiedenis; en
     3. een akinetisch-rigide syndroom met prominente axiale rigiditeit.

   OF,

   • Progressieve niet-vloeiende afasie (PNFA)gedefinieerd als:

     1. ten minste 6 maanden voorgeschiedenis van moeite met expressieve spraak gekenmerkt door ten minste 3 van de volgende:

        • apraxie van spraak,
        • spraak aarzeling,
        • moeizame spraak,
        • moeilijkheid om woorden te vinden, of
        • agrammatisme; en
     2. de bovenstaande symptomen zijn de belangrijkste neurologische uitval van de proefpersoon en de symptomen vormden de eerste klinische presentatie.

   OF,

   • Corticobasaal degeneratiesyndroom (CBS) gedefinieerd als:

     1. ten minste 6 maanden voorgeschiedenis van progressieve corticale disfunctie die blijkt uit ten minste een van de volgende:

        • ideomotorische apraxie,
        • buitenaards ledemaatfenomeen,
        • corticaal sensorisch verlies,
        • focale of asymmetrische myoclonus, of
        • spraakapraxie/niet-vloeiende afasie; en

     2. ten minste 6 maanden voorgeschiedenis van progressieve extrapiramidale disfunctie, aangetoond door ten minste een van de volgende:

        • focale of asymmetrische rigiditeit (ledemaat of axiaal) of asymmetrische dystonie (ledemaat of axiaal); en
        • zonder prominente en aanhoudende L-dopa-respons.

   OF

   • Frontotemporale dementie met parkinsonisme gekoppeld aan chromosoom 17 (FTDP-17): motorische, cognitieve of gedragsstoornis, zoals hieronder gedefinieerd, geassocieerd met een eerder aangetoonde mutatie van het MAPT-gen, en voldoet aan de criteria voor PNFA, CBS of PSP zoals hierboven gedefinieerd, of CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Gedocumenteerde leeftijd 40-85 jaar ten tijde van het begin van de symptomen geassocieerd met de neurologische stoornissen beschreven in inclusiecriterium 1.
3. Beoordeeld door de onderzoeker om te kunnen voldoen aan de neuropsychologische evaluatie bij baseline.
4. Bij alle studiebezoeken moet een betrouwbare verzorger aanwezig zijn. De zorgverlener moet de lokale taal vloeiend lezen, begrijpen en spreken om ervoor te zorgen dat het formulier voor geïnformeerde toestemming en de op informanten gebaseerde beoordelingen van de proefpersoon worden begrepen. De verzorger moet ook regelmatig contact hebben met de proefpersoon (minstens 3 keer per week gedurende een uur) en bereid zijn om de naleving van de studiemedicatie en de gezondheid van de proefpersoon en de gelijktijdige medicatie tijdens de studie te controleren.
5. FTLD Gewijzigde Hachinski-score ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Deze aangepaste Hachinski zal de focale neurologische tekenen, symptomen of pseudobulbaire affectvragen niet opnemen, gezien de prominentie van alle drie in CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 bij bezoek 1.
7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven door zowel de proefpersoon als de verzorger die beide vloeiend Engels spreken.
8. Betrokkene woont buiten een bekwame verpleeginrichting of zorginstelling voor dementie. Verblijf in een assistentiewoning is toegestaan.
9. Als de proefpersoon levodopa/carbidopa, een dopamine-agonist, COMT-remmer of andere Parkinson-medicatie krijgt, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende ten minste 120 dagen voorafgaand aan Bezoek 1 en moet stabiel blijven gedurende de duur van het onderzoek.
10. MRI-scan kunnen verdragen tijdens screening zonder gebruik van sedatie.
11. Met of zonder hulp kunnen lopen.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvoldoende beheersing van de lokale taal om neuropsychologische en functionele beoordelingen uit te voeren.
2. Een diagnose van amyotrofische laterale sclerose of een andere motorneuronziekte.

3. Een van de volgende:

   • Abrupt begin van symptomen gedefinieerd in inclusiecriteria 1 geassocieerd met ictale gebeurtenissen,
   • Hoofdtrauma gerelateerd aan het begin van symptomen gedefinieerd in inclusiecriteria 1,
   • Ernstige amnesie binnen 6 maanden na de symptomen gedefinieerd in inclusiecriterium 1,
   • cerebellaire ataxie,
   • choreoathetose,
   • Vroege, symptomatische autonome disfunctie, of
   • Tremor in rust.
4. Geschiedenis van andere significante neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder, maar niet beperkt tot, de ziekte van Alzheimer, dementie met Lewy-lichaampjes, de ziekte van Prion, beroerte, de ziekte van Parkinson, elke psychotische stoornis, ernstige bipolaire of unipolaire depressie, toevallen, tumor of andere ruimte-innemende laesie of hoofdletsel met bewustzijnsverlies in de afgelopen 20 jaar tijdelijk gerelateerd aan het begin van de symptomen.
5. Binnen 4 weken na screening of in de loop van de studie, gelijktijdige behandeling met memantine (stabiele dosis memantine, langer dan 6 maanden is toegestaan), acetylcholinesteraseremmers, antipsychotica of stemmingsstabilisatoren (valproaat, lithium, enz.) of benzodiazepines (andere dan temazepam of zolpidem).
6. Behandeling met lithium, methyleenblauw, tramiprosaat, ketonlichamen, Dimebon of een vermeend ziektemodificerend middel gericht op tau binnen 90 dagen na screening.
7. Een voorgeschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening en door de locatieonderzoeker als klinisch significant beschouwd.
8. Elke maligniteit (anders dan niet-gemetastaseerd basaalcelcarcinoom van de huid) binnen 5 jaar na bezoek 1 of huidige klinisch significante hematologische, endocriene, cardiovasculaire, nier-, lever-, gastro-intestinale of neurologische ziekte. Voor de niet-kankergerelateerde aandoeningen geldt dat als de aandoening gedurende ten minste het afgelopen jaar stabiel is geweest en de locatieonderzoeker oordeelt dat deze de deelname van de patiënt aan het onderzoek niet belemmert, de patiënt kan worden opgenomen.
9. Klinisch significante laboratoriumafwijkingen bij screening, waaronder creatinine ≥ 2,5 mg/dL, vitamine B12 onder het normale laboratoriumreferentiebereik of TSH boven het laboratoriumnormale referentiebereik.
10. Systolische bloeddruk hoger dan 180 of lager dan 90 mm Hg. Diastolische bloeddruk hoger dan 105 of lager dan 50 mm Hg.
11. ECG abnormaal bij screening en door de locatieonderzoeker als klinisch significant beoordeeld.
12. Behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen of -apparaten of deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelen binnen 60 dagen na screening.
13. Bekende geschiedenis van serum- of plasmaprogranulineniveau < 110,9 ng/ml.
14. Bekende aanwezigheid van bekende ziekte-geassocieerde mutatie in TDP-43-, PGRN-, CHMPB2- of VCP-genen of andere FTLD-causatieve genen die niet geassocieerd zijn met onderliggende tau-pathologie (bijv. Chr. 9 bijbehorende FTD).
15. Geschiedenis van diepe hersenstimulatorchirurgie anders dan schijnoperatie voor DBS klinische proef.
16. Geschiedenis van vroege, prominente REM-gedragsstoornis.
17. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet ten minste twee vormen van medisch erkende anticonceptie gebruiken.
18. Een medewerker of familielid van een medewerker van Allon Therapeutics
19. Significante anatomische neusafwijking (bijv. septumdeviatie die de luchtstroom naar ten minste één neusgat belemmert of septumperforatie) of voorgeschiedenis van operaties aan de neusschelp.
20. Voorgeschiedenis van een klinisch significante medische aandoening die het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksinstructies op te volgen zou belemmeren, de proefpersoon een verhoogd risico zou geven of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verwarren.
21. Contra-indicatie voor MRI-onderzoek om welke reden dan ook (bijv. Ernstige claustrofobie, ferromagnetisch metaal in het lichaam, enz.).
22. Structurele afwijking op MRI binnen 2 jaar na baseline die de diagnose van PSP, CBS of PNFA uitsluit, zoals een corticaal infarct in het hersengebied dat de symptomen van de proefpersoon zou kunnen verklaren.
23. Bij proefpersonen die medicijnen tegen de ziekte van Parkinson kregen op het moment van de screening, was er naar de mening van de onderzoeker sprake van een aanzienlijke verslechtering van motorische tekenen of symptomen in vergelijking met normaal functioneren na het 's nachts staken van de anti-Parkinson-medicatie.
24. Onderwerp niet bereid om LP te proberen.