Davunetide (AL-108) i forudsagte tauopatier - pilotundersøgelse

Inklusionskriterier:

1. En sandsynlig tauopati defineret som:

   • Sandsynlig eller mulig progressiv supranukleær parese (PSP) defineret som:

     1. mindst en 12-måneders historie med:

        • postural ustabilitet eller fald i løbet af de første 3 år, hvor symptomer er til stede og
        • fremtrædende nedsat saccadehastighed eller supranukleær oftalmoplegi;
     2. alder ved symptomdebut ≥ 40 år efter historie; og
     3. et akinetisk-rigid syndrom med fremtrædende aksial stivhed.

   ELLER,

   • Progressiv ikke-flydende afasi (PNFA) defineret som:

     1. mindst en 6-måneders historie med vanskeligheder med udtryksfuld tale karakteriseret ved mindst 3 af følgende:

        • apraxia af tale,
        • tale tøven,
        • besværlig tale,
        • ord at finde vanskeligheder, eller
        • agrammatisme; og
     2. ovenstående symptomer er forsøgspersonens primære neurologiske underskud, og symptomerne udgjorde den indledende kliniske præsentation.

   ELLER,

   • Corticobasal Degeneration Syndrome (CBS) defineret som:

     1. mindst en 6-måneders historie med progressiv kortikal dysfunktion dokumenteret af mindst en af ​​følgende:

        • ideomotorisk apraksi,
        • fremmede lemmer fænomen,
        • kortikalt sensorisk tab,
        • fokal eller asymmetrisk myoklonus, eller
        • apraxi af tale/ikke-flydende afasi; og

     2. mindst en 6-måneders historie med progressiv ekstrapyramidal dysfunktion påvist af mindst en af ​​følgende:

        • fokal eller asymmetrisk stivhed (lem eller aksial) eller asymmetrisk dystoni (lem eller aksial); og
        • mangler fremtrædende og vedvarende L-dopa-respons.

   ELLER

   • Frontotemporal demens med parkinsonisme forbundet med kromosom 17 (FTDP-17): Motorisk, kognitiv eller adfærdsmæssig dysfunktion, som defineret nedenfor forbundet med en tidligere påvist mutation af MAPT-genet, og opfylder kriterierne for PNFA, CBS eller PSP som defineret ovenfor, eller CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Dokumenteret alder 40-85 år på tidspunktet for debut af symptomer forbundet med de neurologiske mangler beskrevet i inklusionskriterium 1.
3. Bedømt af investigator til at kunne overholde neuropsykologisk evaluering ved baseline.
4. Skal have pålidelig pårørende ledsaget med forbehold for alle studiebesøg. Pårørende skal læse, forstå og tale det lokale sprog flydende for at sikre forståelse af informeret samtykkeformular og informantbaserede vurderinger af emnet. Pårørende skal også have hyppig kontakt med forsøgspersonen (mindst 3 gange om ugen i en time) og være villig til at overvåge undersøgelsens medicinoverholdelse og forsøgspersonens helbred og samtidig medicin gennem hele undersøgelsen.
5. FTLD Modificeret Hachinski-score ≤ 3.(Knopman et al., 2008) Denne modificerede Hachinski vil ikke inkludere de fokale neurologiske tegn, symptomer eller pseudobulbar affektspørgsmål, givet alle tres fremtrædende plads i CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 ved besøg 1.
7. Skriftligt informeret samtykke givet af både forsøgsperson og pårørende, som begge er flydende engelsktalende.
8. Forsøgspersonen er bosat uden for et faglært plejehjem eller demenscenter. Det er tilladt at bo i et plejehjem.
9. Hvis forsøgspersonen får levodopa/carbidopa, en dopaminagonist, COMT-hæmmer eller anden Parkinsons medicin, skal dosis have været stabil i mindst 120 dage før besøg 1 og skal forblive stabil i hele undersøgelsens varighed.
10. I stand til at tolerere MR-scanning under screening uden brug af sedation.
11. Kan ambulere med eller uden assistance.

Ekskluderingskriterier:

1. Utilstrækkelig flydende i det lokale sprog til at gennemføre neuropsykologiske og funktionelle vurderinger.
2. En diagnose af amyotrofisk lateral sklerose eller anden motorneuronsygdom.

3. Enhver af følgende:

   • Pludselig indtræden af ​​symptomer defineret i inklusionskriterier 1 forbundet med iktale hændelser,
   • Hovedtraume relateret til indtræden af ​​symptomer defineret i inklusionskriterier 1,
   • Alvorlig amnesi inden for 6 måneder efter symptomerne defineret i inklusionskriterier 1,
   • cerebellar ataksi,
   • Choreoatetose,
   • Tidlig, symptomatisk autonom dysfunktion, eller
   • Tremor i hvile.
4. Anamnese med andre signifikante neurologiske eller psykiatriske lidelser, herunder, men ikke begrænset til, Alzheimers sygdom, demens med Lewy-legemer, prionsygdom, slagtilfælde, Parkinsons sygdom, enhver psykotisk lidelse, svær bipolar eller unipolar depression, krampeanfald, tumor eller anden pladsoptagende læsion eller hovedskade med tab af bevidsthed inden for de seneste 20 år, tidsmæssigt relateret til symptomernes begyndelse.
5. Inden for 4 uger efter screening eller i løbet af undersøgelsen, samtidig behandling med memantin (stabil dosis memantin, mere end 6 måneder er tilladt), acetylkolinesterasehæmmere, antipsykotiske midler eller stemningsstabilisatorer (valproat, lithium osv.) eller benzodiazepiner (andre) end temazepam eller zolpidem).
6. Behandling med lithium, methylenblåt, tramiprosat, ketonlegemer, Dimebon eller et hvilket som helst formodet sygdomsmodificerende middel rettet mod tau inden for 90 dage efter screening.
7. En historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for 1 år før screening og vurderes at være klinisk signifikant af stedets investigator.
8. Enhver malignitet (bortset fra ikke-metastatisk basalcellekarcinom i huden) inden for 5 år efter besøg 1 eller aktuel klinisk signifikant hæmatologisk, endokrin, kardiovaskulær, nyre-, lever-, gastrointestinal eller neurologisk sygdom. For ikke-cancertilstande, hvis tilstanden har været stabil i mindst det seneste år og vurderes af stedets investigator ikke at forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen, kan patienten inkluderes.
9. Klinisk signifikante laboratorieabnormiteter ved screening, inklusive kreatinin ≥ 2,5 mg/dL, vitamin B12 under laboratoriets normale referenceområde eller TSH over laboratoriets normale referenceområde.
10. Systolisk blodtryk større end 180 eller mindre end 90 mm Hg. Diastolisk blodtryk større end 105 eller mindre end 50 mm Hg.
11. EKG unormalt ved screening og vurderet til at være klinisk signifikant af stedets investigator.
12. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr eller deltagelse i et forsøgslægemiddelstudie inden for 60 dage efter screening.
13. Kendt anamnese med serum- eller plasmaprogranulinniveau < 110,9 ng/ml.
14. Kendt tilstedeværelse af kendt sygdomsassocieret mutation i TDP-43-, PGRN-, CHMPB2- eller VCP-gener eller andre FTLD-fremkaldende gener, der ikke er forbundet med underliggende tau-patologi (f. Chr. 9 tilknyttet FTD).
15. Anamnese med dyb hjernestimulatorkirurgi, bortset fra falsk kirurgi til DBS kliniske forsøg.
16. Historie om tidlig, fremtrædende REM-adfærdsforstyrrelse.
17. Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger mindst to former for medicinsk anerkendt prævention.
18. En medarbejder eller slægtning til en medarbejder i Allon Therapeutics
19. Betydelig anatomisk nasal abnormitet (f.eks. septal afvigelse, der blokerer luftstrømmen til mindst ét ​​næsebor eller septal perforation) eller historie med nasal turbinatkirurgi.
20. Anamnese med en klinisk signifikant medicinsk tilstand, som ville forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde undersøgelsesinstruktioner, ville sætte emnet i øget risiko eller kunne forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.
21. Kontraindikation til MR-undersøgelse uanset årsag (f.eks. svær klaustrofobi, ferromagnetisk metal i kroppen osv.).
22. Strukturel abnormitet på MR inden for 2 år efter baseline, der udelukker diagnose af PSP, CBS eller PNFA, såsom kortikalt infarkt i hjerneområdet, der kan forklare forsøgspersonens symptomer.
23. Hos forsøgspersoner, der får medicin mod Parkinsons sygdom på screeningstidspunktet, er efter investigatorens opfattelse væsentlig forværring af motoriske tegn eller symptomer sammenlignet med normal funktion efter seponering af anti-Parkinson-medicinen natten over.
24. Emnet er ikke villig til at prøve LP.