Davunetide (AL-108) en tauopatías predichas - Estudio piloto

Criterios de inclusión:

1. Una tauopatía probable definida como:

   • Probable o posible parálisis supranuclear progresiva (PSP) definida como:

     1. al menos un historial de 12 meses de:

        • inestabilidad postural o caídas durante los primeros 3 años que los síntomas están presentes y
        • disminución importante de la velocidad sacádica u oftalmoplejía supranuclear;
     2. edad de inicio de los síntomas ≥ 40 años por antecedentes; y
     3. un síndrome acinético-rígido con rigidez axial prominente.

   O,

   • Afasia progresiva no fluida (AFNP) definida como:

     1. al menos un historial de 6 meses de dificultad con el habla expresiva caracterizado por al menos 3 de los siguientes:

        • apraxia del habla,
        • vacilación del habla,
        • discurso laborioso,
        • dificultad para encontrar palabras, o
        • agramatismo; y
     2. los síntomas anteriores son el déficit neurológico principal del sujeto y los síntomas constituyeron la presentación clínica inicial.

   O,

   • Síndrome de degeneración corticobasal (CBS) definido como:

     1. al menos una historia de 6 meses de disfunción cortical progresiva evidenciada por al menos uno de los siguientes:

        • apraxia ideomotora,
        • fenómeno de extremidades alienígenas,
        • pérdida sensorial cortical,
        • mioclono focal o asimétrico, o
        • apraxia del habla/afasia no fluida; y

     2. al menos una historia de 6 meses de disfunción extrapiramidal progresiva evidenciada por al menos uno de los siguientes:

        • rigidez focal o asimétrica (extremidad o axial) o distonía asimétrica (extremidad o axial); y
        • sin una respuesta prominente y sostenida de L-dopa.

   O

   • Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al cromosoma 17 (FTDP-17): Disfunción motora, cognitiva o conductual, como se define a continuación, asociada con una mutación previamente demostrada del gen MAPT, y cumple con los criterios para PNFA, CBS o PSP como se define anteriormente, o CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Edad documentada 40-85 años en el momento del inicio de los síntomas asociados a los déficits neurológicos descritos en el criterio de inclusión 1.
3. Considerado por el investigador como capaz de cumplir con la evaluación neuropsicológica al inicio del estudio.
4. Debe tener un cuidador confiable que lo acompañe sujeto a todas las visitas del estudio. El cuidador debe leer, comprender y hablar el idioma local con fluidez para garantizar la comprensión del formulario de consentimiento informado y las evaluaciones del sujeto basadas en informantes. El cuidador también debe tener contacto frecuente con el sujeto (al menos 3 veces por semana durante una hora) y estar dispuesto a controlar el cumplimiento de la medicación del estudio y la salud del sujeto y los medicamentos concomitantes durante todo el estudio.
5. Puntaje de Hachinski modificado por FTLD ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Este Hachinski modificado no incluirá las preguntas sobre signos neurológicos focales, síntomas o afecto pseudobulbar, dada la importancia de los tres en CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 en la Visita 1.
7. Consentimiento informado por escrito proporcionado por el sujeto y el cuidador que hablan inglés con fluidez.
8. El sujeto reside fuera de un centro de enfermería especializada o centro de atención de demencia. Se permite la residencia en un centro de vida asistida.
9. Si el sujeto está recibiendo levodopa/carbidopa, un agonista de la dopamina, un inhibidor de la COMT u otro medicamento para el Parkinson, la dosis debe haber sido estable durante al menos 120 días antes de la Visita 1 y debe permanecer estable durante la duración del estudio.
10. Capaz de tolerar la resonancia magnética durante la selección sin el uso de sedantes.
11. Capaz de deambular con o sin ayuda.

Criterio de exclusión:

1. Fluidez insuficiente en el idioma local para completar las evaluaciones neuropsicológicas y funcionales.
2. Un diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica u otra enfermedad de la neurona motora.

3. Cualquiera de los siguientes:

   • Inicio abrupto de los síntomas definidos en el criterio de inclusión 1 asociado con eventos ictales,
   • Traumatismo craneoencefálico relacionado con la aparición de los síntomas definidos en los criterios de inclusión 1,
   • Amnesia severa dentro de los 6 meses de los síntomas definidos en los criterios de inclusión 1,
   • Ataxia cerebelosa,
   • coreoatetosis,
   • Disfunción autonómica sintomática temprana, o
   • Temblor en reposo.
4. Antecedentes de otros trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Prion, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, cualquier trastorno psicótico, depresión bipolar o unipolar grave, trastorno convulsivo, tumor u otro trastorno que ocupa espacio. lesión o lesión en la cabeza con pérdida de la conciencia en los últimos 20 años relacionada temporalmente con el inicio de los síntomas.
5. Dentro de las 4 semanas previas a la selección o durante el curso del estudio, tratamiento concurrente con memantina (se permite la dosis estable de memantina, más de 6 meses), inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes antipsicóticos o estabilizadores del estado de ánimo (valproato, litio, etc.) o benzodiazepinas (otros que temazepam o zolpidem).
6. Tratamiento con litio, azul de metileno, tramiprosato, cuerpos cetónicos, Dimebon o cualquier agente modificador de la enfermedad putativo dirigido a tau dentro de los 90 días posteriores a la selección.
7. Un historial de abuso de alcohol o sustancias dentro de 1 año antes de la selección y considerado clínicamente significativo por el investigador del sitio.
8. Cualquier malignidad (aparte del carcinoma de células basales no metastásico de la piel) dentro de los 5 años de la Visita 1 o enfermedad hematológica, endocrina, cardiovascular, renal, hepática, gastrointestinal o neurológica actual clínicamente significativa. Para las afecciones no cancerosas, si la afección se ha mantenido estable durante al menos el último año y el investigador del sitio considera que no interfiere con la participación del paciente en el estudio, se puede incluir al paciente.
9. Anormalidades de laboratorio clínicamente significativas en la selección, incluyendo creatinina ≥ 2.5 mg/dL, vitamina B12 por debajo del rango de referencia normal de laboratorio o TSH por encima del rango de referencia normal de laboratorio.
10. Presión arterial sistólica superior a 180 o inferior a 90 mm Hg. Presión arterial diastólica superior a 105 o inferior a 50 mm Hg.
11. ECG anormal en la selección y considerado clínicamente significativo por el investigador del sitio.
12. Tratamiento con cualquier fármaco o dispositivo en investigación o participación en un estudio de fármaco en investigación dentro de los 60 días posteriores a la selección.
13. Antecedentes conocidos de nivel de progranulina sérica o plasmática < 110,9 ng/mL.
14. Presencia conocida de mutación conocida asociada a la enfermedad en los genes TDP-43, PGRN, CHMPB2 o VCP o cualquier otro gen causante de FTLD no asociado con la patología subyacente de tau (p. Cr. 9 FTD asociado).
15. Antecedentes de cirugía con estimulador cerebral profundo distinta de la cirugía simulada para el ensayo clínico de DBS.
16. Antecedentes de trastorno de conducta REM temprano y prominente.
17. Mujeres en edad fértil que no usan al menos dos métodos anticonceptivos médicamente reconocidos.
18. Un empleado o pariente de un empleado de Allon Therapeutics
19. Anomalía nasal anatómica significativa (p. ej., desviación del tabique que obstruye el flujo de aire a al menos una fosa nasal o perforación del tabique) o antecedentes de cirugía de cornetes nasales.
20. Antecedentes de una afección médica clínicamente significativa que podría interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con las instrucciones del estudio, lo pondría en mayor riesgo o podría confundir la interpretación de los resultados del estudio.
21. Contraindicación para el examen de resonancia magnética por cualquier motivo (por ejemplo, claustrofobia severa, metal ferromagnético en el cuerpo, etc.).
22. Anomalía estructural en la resonancia magnética dentro de los 2 años posteriores a la línea de base que impide el diagnóstico de PSP, CBS o PNFA, como un infarto cortical en la región del cerebro que podría explicar los síntomas del sujeto.
23. En sujetos que reciben medicación contra la enfermedad de Parkinson en el momento de la selección, en opinión del investigador, empeoramiento sustancial de los signos o síntomas motores en comparación con el funcionamiento normal después de la suspensión nocturna de la medicación antiparkinsoniana.
24. El sujeto no está dispuesto a intentar LP.