Давунетид (AL-108) при прогнозируемых таупатиях - пилотное исследование

Критерии включения:

1. Вероятная таупатия определяется как:

   • Вероятный или возможный прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), определяемый как:

     1. по крайней мере 12-месячная история:

        • постуральная нестабильность или падения в течение первых 3 лет, когда симптомы присутствуют и
        • заметное снижение скорости саккад или надъядерная офтальмоплегия;
     2. возраст появления симптомов ≥ 40 лет по данным анамнеза; и
     3. акинетико-ригидный синдром с выраженной осевой ригидностью.

   ИЛИ ЖЕ,

   • Прогрессирующая неплавная афазия (PNFA), определяемая как:

     1. не менее 6 месяцев в анамнезе трудностей с выразительной речью, характеризующихся как минимум 3 из следующих признаков:

        • апраксия речи,
        • нерешительность речи,
        • затрудненная речь,
        • трудности с подбором слов или
        • аграмматизм; и
     2. вышеперечисленные симптомы являются основным неврологическим дефицитом субъекта, и симптомы составляют первоначальную клиническую картину.

   ИЛИ ЖЕ,

   • Синдром кортикобазальной дегенерации (CBS), определяемый как:

     1. не менее 6 месяцев в анамнезе прогрессирующей корковой дисфункции, о чем свидетельствует хотя бы один из следующих признаков:

        • идеомоторная апраксия,
        • феномен инопланетной конечности,
        • потеря корковой чувствительности,
        • очаговый или асимметричный миоклонус, или
        • апраксия речи/небеглая афазия; и

     2. не менее 6 месяцев в анамнезе прогрессирующей экстрапирамидной дисфункции, о чем свидетельствует хотя бы один из следующих признаков:

        • фокальная или асимметричная ригидность (конечностная или аксиальная) или асимметричная дистония (конечностная или аксиальная); и
        • отсутствует заметный и устойчивый ответ на леводопу.

   ИЛИ ЖЕ

   • Лобно-височная деменция с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP-17): двигательная, когнитивная или поведенческая дисфункция, как определено ниже, связанная с ранее продемонстрированной мутацией гена MAPT, и соответствует критериям PNFA, CBS или PSP, как определено выше, или CDR. -FTLD ≥ 1,0.
2. Задокументированный возраст 40-85 лет на момент появления симптомов, связанных с неврологическим дефицитом, описанным в критерии включения 1.
3. Оценивается исследователем как способный пройти нейропсихологическую оценку на исходном уровне.
4. Во время всех учебных посещений должен сопровождать надежный опекун. Опекун должен свободно читать, понимать и говорить на местном языке, чтобы обеспечить понимание формы информированного согласия и оценок субъекта, основанных на осведомителях. Опекун также должен иметь частый контакт с субъектом (по крайней мере, 3 раза в неделю в течение одного часа) и быть готовым контролировать соблюдение исследуемого лекарства и здоровье субъекта и сопутствующие лекарства на протяжении всего исследования.
5. FTLD Модифицированный показатель Хачинского ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Этот модифицированный показатель Хачинского не будет включать очаговые неврологические признаки, симптомы или вопросы о псевдобульбарных аффектах, учитывая преобладание всех трех в CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 на визите 1.
7. Письменное информированное согласие, предоставленное как субъектом, так и опекуном, которые оба свободно говорят по-английски.
8. Субъект проживает за пределами учреждения квалифицированного сестринского ухода или учреждения по уходу за больными деменцией. Разрешено проживание в доме престарелых.
9. Если субъект получает леводопу/карбидопу, агонист допамина, ингибитор COMT или другое лекарство от болезни Паркинсона, доза должна оставаться стабильной в течение как минимум 120 дней до визита 1 и должна оставаться стабильной на протяжении всего исследования.
10. Способен переносить МРТ во время скрининга без использования седации.
11. Способен передвигаться с посторонней помощью или без нее.

Критерий исключения:

1. Недостаточное владение местным языком для выполнения нейропсихологических и функциональных оценок.
2. Диагноз боковой амиотрофический склероз или другое заболевание двигательных нейронов.

3. Любое из следующего:

   • Внезапное появление симптомов, определенных в критериях включения 1, связанных с иктальными событиями,
   • Травма головы, связанная с появлением симптомов, определенных в критериях включения 1,
   • Тяжелая амнезия в течение 6 месяцев после появления симптомов, определенных в критериях включения 1,
   • мозжечковая атаксия,
   • хореоатетоз,
   • Ранняя симптоматическая вегетативная дисфункция или
   • Тремор в покое.
4. История других значительных неврологических или психических расстройств, включая, помимо прочего, болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, прионную болезнь, инсульт, болезнь Паркинсона, любое психотическое расстройство, тяжелую биполярную или униполярную депрессию, судорожный синдром, опухоль или другие объемные заболевания. поражение или травма головы с потерей сознания в течение последних 20 лет, временно связанные с появлением симптомов.
5. В течение 4 недель после скрининга или в ходе исследования одновременное лечение мемантином (допускается стабильная доза мемантина, более 6 месяцев), ингибиторами ацетилхолинэстеразы, нейролептиками или стабилизаторами настроения (вальпроат, литий и др.) или бензодиазепинами (другие чем темазепам или золпидем).
6. Лечение литием, метиленовым синим, трамипросатом, кетоновыми телами, димебоном или любым предполагаемым модифицирующим заболевание агентом, направленным на тау, в течение 90 дней после скрининга.
7. Злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами в анамнезе в течение 1 года до скрининга, которое исследователь сайта считает клинически значимым.
8. Любое злокачественное новообразование (кроме неметастатической базально-клеточной карциномы кожи) в течение 5 лет после визита 1 или текущее клинически значимое гематологическое, эндокринное, сердечно-сосудистое, почечное, печеночное, желудочно-кишечное или неврологическое заболевание. Для нераковых состояний, если состояние было стабильным по крайней мере в течение последнего года и, по мнению исследователя, не мешает участию пациента в исследовании, пациент может быть включен.
9. Клинически значимые лабораторные отклонения при скрининге, включая креатинин ≥ 2,5 мг/дл, уровень витамина B12 ниже лабораторного нормального диапазона или ТТГ выше лабораторного нормального диапазона.
10. Систолическое артериальное давление более 180 или менее 90 мм рт. Диастолическое артериальное давление больше 105 или меньше 50 мм рт.
11. Отклонения от нормы на ЭКГ при скрининге, признанные клинически значимыми исследователем на месте.
12. Лечение любым исследуемым препаратом или устройством или участие в исследовании исследуемого препарата в течение 60 дней после скрининга.
13. Уровень програнулина в сыворотке или плазме < 110,9 нг/мл в анамнезе.
14. Известное наличие известной мутации, связанной с заболеванием, в генах TDP-43, PGRN, CHMPB2 или VCP или в любых других генах, вызывающих FTLD, не связанных с лежащей в основе тау-патологией (например, Хр. 9 связанных FTD).
15. История хирургии глубокой стимуляции мозга, кроме фиктивной хирургии для клинического испытания DBS.
16. История раннего, выраженного расстройства поведения в фазе быстрого сна.
17. Женщины детородного возраста, которые не используют по крайней мере две формы признанной медициной контрацепции.
18. Сотрудник или родственник сотрудника Allon Therapeutics
19. Значительная анатомическая аномалия носа (например, искривление перегородки, препятствующее потоку воздуха по крайней мере в одну ноздрю, или перфорация перегородки) или хирургическое вмешательство на носовых раковинах в анамнезе.
20. Наличие в анамнезе клинически значимого заболевания, которое могло бы помешать субъекту выполнять инструкции по исследованию, подвергло бы субъекту повышенный риск или могло бы исказить интерпретацию результатов исследования.
21. Противопоказания к МРТ-обследованию по любой причине (например, выраженная клаустрофобия, ферромагнитный металл в организме и др.).
22. Структурная аномалия на МРТ в течение 2 лет после исходного уровня, которая исключает диагноз ПНП, CBS или PNFA, например, кортикальный инфаркт в области головного мозга, который может быть причиной симптомов субъекта.
23. У субъектов, получавших лекарства против болезни Паркинсона во время скрининга, по мнению исследователя, существенное ухудшение двигательных признаков или симптомов по сравнению с нормальным функционированием после отмены лекарства против болезни Паркинсона в течение ночи.
24. Субъект не желает пытаться LP.