Davunetide (AL-108) em Tauopatias Previstas - Estudo Piloto

Critério de inclusão:

1. Uma provável tauopatia definida como:

   • Provável ou possível paralisia supranuclear progressiva (PSP) definida como:

     1. história de pelo menos 12 meses de:

        • instabilidade postural ou quedas durante os primeiros 3 anos em que os sintomas estão presentes e
        • diminuição proeminente da velocidade sacádica ou oftalmoplegia supranuclear;
     2. idade de início dos sintomas ≥ 40 anos pela história; e
     3. uma síndrome rígida acinética com rigidez axial proeminente.

   OU,

   • Afasia progressiva não fluente (PNFA) definida como:

     1. história de pelo menos 6 meses de dificuldade com fala expressiva caracterizada por pelo menos 3 dos seguintes:

        • apraxia de fala,
        • hesitação na fala,
        • discurso forçado,
        • dificuldade em encontrar palavras ou
        • agramatismo; e
     2. os sintomas acima são o principal déficit neurológico do sujeito e os sintomas constituem a apresentação clínica inicial.

   OU,

   • Síndrome de degeneração corticobasal (CBS) definida como:

     1. pelo menos uma história de 6 meses de disfunção cortical progressiva evidenciada por pelo menos um dos seguintes:

        • apraxia ideomotora,
        • fenômeno do membro alienígena,
        • perda sensorial cortical,
        • mioclonia focal ou assimétrica, ou
        • apraxia de fala/afasia não fluente; e

     2. pelo menos uma história de 6 meses de disfunção extrapiramidal progressiva evidenciada por pelo menos um dos seguintes:

        • rigidez focal ou assimétrica (membro ou axial) ou distonia assimétrica (membro ou axial); e
        • falta de resposta L-dopa proeminente e sustentada.

   OU

   • Demência Frontotemporal com Parkinsonismo ligado ao Cromossomo 17 (FTDP-17): Disfunção motora, cognitiva ou comportamental, conforme definido abaixo, associada a uma mutação previamente demonstrada do gene MAPT, e atende aos critérios para PNFA, CBS ou PSP conforme definido acima, ou CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Idade documentada de 40 a 85 anos no momento do início dos sintomas associados aos déficits neurológicos descritos no critério de inclusão 1.
3. Julgado pelo investigador como capaz de cumprir a avaliação neuropsicológica na linha de base.
4. Deve ter um cuidador confiável acompanhando o sujeito em todas as visitas do estudo. O cuidador deve ler, entender e falar fluentemente o idioma local para garantir a compreensão do formulário de consentimento informado e das avaliações do sujeito baseadas em informantes. O cuidador também deve ter contato frequente com o sujeito (pelo menos 3 vezes por semana durante uma hora) e estar disposto a monitorar a adesão à medicação do estudo e a saúde do sujeito e medicamentos concomitantes ao longo do estudo.
5. Escore de Hachinski modificado por FTLD ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Este Hachinski modificado não incluirá os sinais neurológicos focais, sintomas ou questões de afeto pseudobulbar, dada a proeminência de todos os três em CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 na Visita 1.
7. Consentimento informado por escrito fornecido pelo sujeito e cuidador que são fluentes em inglês.
8. O sujeito reside fora de uma instalação de enfermagem especializada ou instalação de tratamento de demência. Residência em uma instalação de vida assistida é permitida.
9. Se o sujeito estiver recebendo levodopa/carbidopa, um agonista da dopamina, inibidor da COMT ou outro medicamento para Parkinson, a dose deve ter sido estável por pelo menos 120 dias antes da Visita 1 e deve permanecer estável durante o estudo.
10. Capaz de tolerar ressonância magnética durante a triagem sem uso de sedação.
11. Capaz de deambular com ou sem ajuda.

Critério de exclusão:

1. Fluência insuficiente no idioma local para completar as avaliações neuropsicológicas e funcionais.
2. Um diagnóstico de Esclerose Lateral Amiotrófica ou outra doença do neurônio motor.

3. Qualquer um dos seguintes:

   • Início abrupto dos sintomas definidos no critério de inclusão 1 associados a eventos ictais,
   • Traumatismo craniano relacionado ao início dos sintomas definidos nos critérios de inclusão 1,
   • Amnésia grave dentro de 6 meses dos sintomas definidos no critério de inclusão 1,
   • ataxia cerebelar,
   • coreoatetose,
   • Disfunção autonômica sintomática precoce ou
   • Tremor em repouso.
4. História de outros distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos, incluindo, mas não limitado a, doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, doença de príon, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, qualquer distúrbio psicótico, depressão bipolar ou unipolar grave, distúrbio convulsivo, tumor ou outro ocupante de espaço lesão ou traumatismo craniano com perda de consciência nos últimos 20 anos, temporalmente relacionado ao início dos sintomas.
5. Dentro de 4 semanas após a triagem ou durante o estudo, o tratamento concomitante com memantina (dose estável de memantina, superior a 6 meses é permitido), inibidores da acetilcolinesterase, agentes antipsicóticos ou estabilizadores do humor (valproato, lítio, etc.) ou benzodiazepínicos (outros do que temazepam ou zolpidem).
6. Tratamento com lítio, azul de metileno, tramiprosato, corpos cetônicos, Dimebon ou qualquer agente modificador da doença putativo direcionado à tau dentro de 90 dias após a triagem.
7. Uma história de abuso de álcool ou substâncias dentro de 1 ano antes da triagem e considerada clinicamente significativa pelo investigador do centro.
8. Qualquer malignidade (exceto carcinoma basocelular não metastático da pele) dentro de 5 anos da Visita 1 ou doença hematológica, endócrina, cardiovascular, renal, hepática, gastrointestinal ou neurológica clinicamente significativa atual. Para as condições não cancerígenas, se a condição estiver estável pelo menos no último ano e for considerada pelo investigador do centro como não interferindo na participação do paciente no estudo, o paciente poderá ser incluído.
9. Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas na triagem, incluindo creatinina ≥ 2,5 mg/dL, vitamina B12 abaixo da faixa de referência normal do laboratório ou TSH acima da faixa de referência normal do laboratório.
10. Pressão arterial sistólica maior que 180 ou menor que 90 mm Hg. Pressão arterial diastólica maior que 105 ou menor que 50 mm Hg.
11. ECG anormal na triagem e considerado clinicamente significativo pelo investigador do centro.
12. Tratamento com qualquer medicamento ou dispositivo experimental ou participação em um estudo de medicamento experimental dentro de 60 dias após a triagem.
13. História conhecida de nível sérico ou plasmático de progranulina < 110,9 ng/mL.
14. Presença conhecida de mutação associada à doença conhecida nos genes TDP-43, PGRN, CHMPB2 ou VCP ou qualquer outro gene causador de FTLD não associado à patologia tau subjacente (por exemplo, Chr. 9 FTD associado).
15. História de cirurgia com estimulador cerebral profundo, exceto cirurgia simulada para ensaio clínico DBS.
16. História de distúrbio comportamental REM precoce e proeminente.
17. Mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando pelo menos duas formas de contracepção medicamente reconhecidas.
18. Um funcionário ou parente de um funcionário da Allon Therapeutics
19. Anormalidade nasal anatômica significativa (por exemplo, desvio septal obstruindo o fluxo de ar para pelo menos uma narina ou perfuração septal) ou história de cirurgia de concha nasal.
20. História de uma condição médica clinicamente significativa que interferiria na capacidade do sujeito de cumprir as instruções do estudo, colocaria o sujeito em risco aumentado ou poderia confundir a interpretação dos resultados do estudo.
21. Contra-indicação ao exame de ressonância magnética por qualquer motivo (por exemplo, claustrofobia grave, metal ferromagnético no corpo, etc.).
22. Anormalidade estrutural na ressonância magnética dentro de 2 anos da linha de base que impede o diagnóstico de PSP, CBS ou PNFA, como infarto cortical na região do cérebro que pode ser responsável pelos sintomas do indivíduo.
23. Em indivíduos recebendo medicação anti-Parkinson no momento da triagem, na opinião do investigador, piora substancial dos sinais ou sintomas motores em comparação com o funcionamento normal após a retirada da medicação anti-Parkinson durante a noite.
24. Sujeito não está disposto a tentar LP.