Davunetide (AL-108) v predikovaných tauopatiích – pilotní studie

Kritéria pro zařazení:

1. Pravděpodobná tauopatie definovaná jako:

   • Pravděpodobná nebo možná progresivní supranukleární obrna (PSP) definovaná jako:

     1. alespoň 12měsíční historie:

        • posturální nestabilita nebo pády během prvních 3 let, kdy jsou přítomny příznaky a
        • výrazné snížení rychlosti sakády nebo supranukleární oftalmoplegie;
     2. věk při nástupu příznaků ≥ 40 let podle anamnézy; a
     3. akineticko-rigidní syndrom s výraznou axiální rigiditou.

   NEBO,

   • Progresivní nonfluentní afázie (PNFA) definovaná jako:

     1. alespoň 6měsíční anamnéza potíží s expresivní řečí charakterizovaná alespoň 3 z následujících:

        • apraxie řeči,
        • váhavost řeči,
        • namáhavá řeč,
        • obtížnost hledání slov, popř
        • agramatismus; a
     2. výše uvedené symptomy jsou hlavním neurologickým deficitem subjektu a symptomy tvoří počáteční klinickou prezentaci.

   NEBO,

   • Syndrom kortikobazální degenerace (CBS) definovaný jako:

     1. alespoň 6měsíční anamnéza progresivní kortikální dysfunkce doložená alespoň jedním z následujících:

        • ideomotorická apraxie,
        • fenomén cizích končetin,
        • kortikální smyslová ztráta,
        • fokální nebo asymetrický myoklonus, popř
        • apraxie řeči /neplynulá afázie; a

     2. alespoň 6měsíční anamnéza progresivní extrapyramidové dysfunkce doložená alespoň jedním z následujících:

        • fokální nebo asymetrická rigidita (končetina nebo axiální) nebo asymetrická dystonie (končetina nebo axiální); a
        • chybí výrazná a trvalá odpověď L-dopa.

   NEBO

   • Frontotemporální demence s parkinsonismem spojeným s chromozomem 17 (FTDP-17): Motorická, kognitivní nebo behaviorální dysfunkce, jak je definována níže, spojená s dříve prokázanou mutací genu MAPT a splňuje kritéria pro PNFA, CBS nebo PSP, jak je definováno výše, nebo CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Dokumentovaný věk 40–85 let v době nástupu příznaků spojených s neurologickým deficitem popsaným v zařazovacím kritériu 1.
3. Posouzeno vyšetřovatelem, aby bylo možné vyhovět neuropsychologickému hodnocení na začátku.
4. Na všechny studijní návštěvy musí doprovázet spolehlivý pečovatel. Pečovatel musí číst, rozumět a mluvit plynně místním jazykem, aby bylo zajištěno porozumění formuláři informovaného souhlasu a hodnocení subjektu na základě informátorů. Ošetřovatel musí být také v častém kontaktu se subjektem (alespoň 3krát týdně po dobu jedné hodiny) a musí být ochoten monitorovat dodržování studijního léku a zdravotní stav subjektu a doprovodné léky v průběhu studie.
5. FTLD modifikované Hachinski skóre ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Toto modifikované Hachinski nebude zahrnovat fokální neurologické příznaky, symptomy nebo otázky pseudobulbárního afektu, vzhledem k tomu, že všechny tři jsou v CBS/PSP významné.
6. MMSE ≥ 15 při návštěvě 1.
7. Písemný informovaný souhlas poskytnutý jak subjektem, tak pečovatelem, kteří oba mluví plynně anglicky.
8. Subjekt pobývá mimo kvalifikované ošetřovatelské zařízení nebo zařízení pro péči o demence. Pobyt v zařízení pro asistované bydlení je povolen.
9. Pokud subjekt dostává levodopu/karbidopu, agonistu dopaminu, inhibitor COMT nebo jinou léčbu Parkinsonovy choroby, dávka musí být stabilní po dobu alespoň 120 dnů před návštěvou 1 a musí zůstat stabilní po dobu trvání studie.
10. Je schopen tolerovat MRI sken během screeningu bez použití sedace.
11. Schopnost chodit s pomocí nebo bez pomoci.

Kritéria vyloučení:

1. Nedostatečná plynulost místního jazyka pro dokončení neuropsychologického a funkčního hodnocení.
2. Diagnóza amyotrofické laterální sklerózy nebo jiného onemocnění motorických neuronů.

3. Kterákoli z následujících možností:

   • Náhlý nástup příznaků definovaných v zařazovacích kritériích 1 spojených s iktálními příhodami,
   • Poranění hlavy související s nástupem symptomů definovaných v zařazovacím kritériu 1,
   • Těžká amnézie během 6 měsíců od příznaků definovaných v zařazovacím kritériu 1,
   • Cerebelární ataxie,
   • choreoatetóza,
   • Časná, symptomatická autonomní dysfunkce, popř
   • Třes v klidu.
4. Anamnéza dalších významných neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně, ale bez omezení na uvedené, Alzheimerovy choroby, demence s Lewyho tělísky, Prionovy choroby, mrtvice, Parkinsonovy choroby, jakékoli psychotické poruchy, těžké bipolární nebo unipolární deprese, záchvatové poruchy, nádoru nebo jiného prostoru zabírajícího léze nebo poranění hlavy se ztrátou vědomí během posledních 20 let dočasně související s nástupem příznaků.
5. Během 4 týdnů od screeningu nebo v průběhu studie je povolena současná léčba memantinem (stabilní dávka memantinu, delší než 6 měsíců), inhibitory acetylcholinesterázy, antipsychotiky nebo stabilizátory nálady (valproát, lithium atd.) nebo benzodiazepiny (jiné než temazepam nebo zolpidem).
6. Léčba lithiem, methylenovou modří, tramiprosátem, ketolátkami, Dimebonem nebo jakýmkoliv předpokládaným činidlem modifikujícím onemocnění zaměřeným na tau do 90 dnů od screeningu.
7. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek během 1 roku před screeningem a považována zkoušejícím za klinicky významnou.
8. Jakákoli malignita (jiná než nemetastatický bazaliom kůže) během 5 let od návštěvy 1 nebo současné klinicky významné hematologické, endokrinní, kardiovaskulární, ledvinové, jaterní, gastrointestinální nebo neurologické onemocnění. Pokud jde o nerakovinné stavy, pokud byl stav stabilní alespoň poslední rok a je zkoušejícím na místě posouzen, že nenarušuje účast pacienta ve studii, může být pacient zařazen.
9. Klinicky významné laboratorní abnormality při screeningu, včetně kreatininu ≥ 2,5 mg/dl, vitaminu B12 pod laboratorním normálním referenčním rozmezím nebo TSH nad normálním laboratorním referenčním rozmezím.
10. Systolický krevní tlak vyšší než 180 nebo nižší než 90 mm Hg. Diastolický krevní tlak vyšší než 105 nebo nižší než 50 mm Hg.
11. EKG abnormální při screeningu a zkoušející na místě jej posoudil jako klinicky významný.
12. Léčba jakýmikoli hodnocenými léky nebo zařízeními nebo účast na výzkumné lékové studii do 60 dnů od screeningu.
13. Známá anamnéza hladiny progranulinu v séru nebo plazmě < 110,9 ng/ml.
14. Známá přítomnost známé mutace spojené s onemocněním v genech TDP-43, PGRN, CHMPB2 nebo VCP nebo jakýchkoli jiných FTLD kauzativních genech, které nejsou spojeny se základní patologií tau (např. Chr. 9 souvisejících FTD).
15. Historie operace hlubokého mozkového stimulátoru jiná než simulovaná operace pro klinickou studii DBS.
16. Anamnéza časné, prominentní REM poruchy chování.
17. Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají alespoň dvě formy lékařsky uznávané antikoncepce.
18. Zaměstnanec nebo příbuzný zaměstnance společnosti Allon Therapeutics
19. Významná anatomická nazální abnormalita (např. odchylka septa bránící proudění vzduchu do alespoň jedné nosní dírky nebo perforace septa) nebo anamnéza operace nosní mušle.
20. Anamnéza klinicky významného zdravotního stavu, který by narušoval schopnost subjektu dodržovat pokyny studie, vystavoval by subjekt zvýšenému riziku nebo by mohl zmást interpretaci výsledků studie.
21. Kontraindikace vyšetření MRI z jakéhokoli důvodu (např. těžká klaustrofobie, feromagnetický kov v těle atd.).
22. Strukturální abnormalita na MRI do 2 let od výchozího stavu, která vylučuje diagnózu PSP, CBS nebo PNFA, jako je kortikální infarkt v oblasti mozku, který by mohl odpovídat za symptomy subjektu.
23. U subjektů, které dostávaly léky proti Parkinsonově nemoci v době screeningu, podle názoru výzkumníka podstatné zhoršení motorických známek nebo symptomů ve srovnání s normální funkcí po vysazení antiparkinsonské léčby přes noc.
24. Subjekt není ochoten pokusit se o LP.