Davunetid (AL-108) bei vorhergesagten Tauopathien – Pilotstudie

Einschlusskriterien:

1. Eine wahrscheinliche Tauopathie, definiert als:

   • Wahrscheinliche oder mögliche progressive supranukleäre Blickparese (PSP), definiert als:

     1. mindestens 12 Monate Vorgeschichte von:

        • posturale Instabilität oder Stürze während der ersten 3 Jahre, in denen Symptome vorhanden sind und
        • deutlich verringerte Sakkadengeschwindigkeit oder supranukleäre Ophthalmoplegie;
     2. Alter bei Symptombeginn ≥ 40 Jahre nach Vorgeschichte; und
     3. ein akinetisch-rigides Syndrom mit ausgeprägter axialer Rigidität.

   ODER,

   • Progressive nichtfließende Aphasie (PNFA) definiert als:

     1. mindestens 6-monatige Vorgeschichte von Schwierigkeiten mit ausdrucksstarker Sprache, gekennzeichnet durch mindestens 3 der folgenden:

        • Sprachapraxie,
        • Sprachverzögerung,
        • angestrengte Rede,
        • Wortfindungsschwierigkeiten bzw
        • Agrammatik; und
     2. Die oben genannten Symptome sind das hauptsächliche neurologische Defizit des Subjekts und die Symptome bildeten das anfängliche klinische Erscheinungsbild.

   ODER,

   • Kortikobasales Degenerationssyndrom (CBS) definiert als:

     1. eine mindestens 6-monatige Vorgeschichte mit fortschreitender kortikaler Dysfunktion, die durch mindestens eines der folgenden Anzeichen belegt ist:

        • ideomotorische Apraxie,
        • Alien-Gliedmaßen-Phänomen,
        • kortikaler sensorischer Verlust,
        • fokaler oder asymmetrischer Myoklonus oder
        • Sprachapraxie/nicht fließende Aphasie; und

     2. eine mindestens 6-monatige Vorgeschichte mit fortschreitender extrapyramidaler Dysfunktion, nachgewiesen durch mindestens einen der folgenden Punkte:

        • fokale oder asymmetrische Steifheit (Gliedmaßen oder axial) oder asymmetrische Dystonie (Gliedmaßen oder axial); und
        • fehlende deutliche und anhaltende L-Dopa-Antwort.

   ODER

   • Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus verbunden mit Chromosom 17 (FTDP-17): Motorische, kognitive oder Verhaltensstörung, wie unten definiert, verbunden mit einer zuvor nachgewiesenen Mutation des MAPT-Gens, und erfüllt die Kriterien für PNFA, CBS oder PSP, wie oben definiert, oder CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Dokumentiertes Alter 40-85 Jahre zum Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen im Zusammenhang mit den in Einschlusskriterium 1 beschriebenen neurologischen Defiziten.
3. Vom Prüfarzt beurteilt, um der neuropsychologischen Bewertung zu Studienbeginn entsprechen zu können.
4. Muss bei allen Studienbesuchen von einer zuverlässigen Pflegekraft begleitet werden. Die Pflegekraft muss die Landessprache lesen, verstehen und fließend sprechen, um sicherzustellen, dass sie das Einverständniserklärungsformular und die auf Informanten basierende Beurteilung des Patienten versteht. Die Pflegekraft muss außerdem häufigen Kontakt mit dem Probanden haben (mindestens dreimal pro Woche für eine Stunde) und bereit sein, die Einhaltung der Studienmedikation sowie die Gesundheit des Probanden und die begleitenden Medikamente während der gesamten Studie zu überwachen.
5. Modifizierter FTLD-Hachinski-Score ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Dieser modifizierte Hachinski-Score wird die Fragen zu fokalen neurologischen Anzeichen, Symptomen oder pseudobulbären Affekten nicht enthalten, da alle drei bei CBS/PSP eine herausragende Rolle spielen.
6. MMSE ≥ 15 bei Besuch 1.
7. Schriftliche Einverständniserklärung sowohl des Probanden als auch der Pflegekraft, die beide fließend Englisch sprechen.
8. Das Subjekt lebt außerhalb einer qualifizierten Pflegeeinrichtung oder einer Demenzpflegeeinrichtung. Der Aufenthalt in einer Einrichtung für betreutes Wohnen ist erlaubt.
9. Wenn der Proband Levodopa/Carbidopa, einen Dopaminagonisten, COMT-Hemmer oder andere Parkinson-Medikamente erhält, muss die Dosis mindestens 120 Tage vor Besuch 1 stabil gewesen sein und für die Dauer der Studie stabil bleiben.
10. MRT-Untersuchung während des Screenings ohne Verwendung von Sedierung tolerieren.
11. Kann mit oder ohne Hilfe gehen.

Ausschlusskriterien:

1. Unzureichende Beherrschung der Landessprache, um neuropsychologische und funktionelle Beurteilungen durchzuführen.
2. Eine Diagnose von Amyotropher Lateralsklerose oder einer anderen Motoneuronerkrankung.

3. Eines der folgenden:

   • Abruptes Auftreten der in Einschlusskriterium 1 definierten Symptome im Zusammenhang mit iktalen Ereignissen,
   • Kopftrauma im Zusammenhang mit dem Einsetzen der in Einschlusskriterium 1 definierten Symptome,
   • Schwere Amnesie innerhalb von 6 Monaten nach den in Einschlusskriterium 1 definierten Symptomen,
   • zerebelläre Ataxie,
   • Choreoathetose,
   • Frühe, symptomatische autonome Dysfunktion, oder
   • Ruhezittern.
4. Vorgeschichte anderer signifikanter neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Alzheimer-Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Prion-Krankheit, Schlaganfall, Parkinson-Krankheit, jede psychotische Störung, schwere bipolare oder unipolare Depression, Anfallsleiden, Tumor oder andere Raumforderungen Läsion oder Kopfverletzung mit Bewusstlosigkeit innerhalb der letzten 20 Jahre im zeitlichen Zusammenhang mit dem Auftreten der Symptome.
5. Innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening oder im Verlauf der Studie gleichzeitige Behandlung mit Memantin (Memantin in stabiler Dosis, länger als 6 Monate ist zulässig), Acetylcholinesterase-Hemmern, Antipsychotika oder Stimmungsstabilisatoren (Valproat, Lithium usw.) oder Benzodiazepinen (andere als Temazepam oder Zolpidem).
6. Behandlung mit Lithium, Methylenblau, Tramiprosat, Ketonkörpern, Dimebon oder einem mutmaßlichen krankheitsmodifizierenden Wirkstoff, der auf Tau gerichtet ist, innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening.
7. Eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening und vom Prüfer des Standorts als klinisch signifikant erachtet.
8. Jede bösartige Erkrankung (außer nicht metastasiertem Basalzellkarzinom der Haut) innerhalb von 5 Jahren nach Besuch 1 oder aktuelle klinisch signifikante hämatologische, endokrine, kardiovaskuläre, renale, hepatische, gastrointestinale oder neurologische Erkrankung. Bei Nicht-Krebs-Erkrankungen kann der Patient eingeschlossen werden, wenn der Zustand mindestens im letzten Jahr stabil war und der Prüfer des Zentrums beurteilt, dass er die Teilnahme des Patienten an der Studie nicht beeinträchtigt.
9. Klinisch signifikante Laboranomalien beim Screening, einschließlich Kreatinin ≥ 2,5 mg/dl, Vitamin B12 unter dem normalen Referenzbereich des Labors oder TSH über dem normalen Referenzbereich des Labors.
10. Systolischer Blutdruck größer als 180 oder kleiner als 90 mm Hg. Diastolischer Blutdruck größer als 105 oder kleiner als 50 mm Hg.
11. EKG beim Screening anormal und vom Prüfer vor Ort als klinisch signifikant beurteilt.
12. Behandlung mit Prüfpräparaten oder -geräten oder Teilnahme an einer Prüfpräparatstudie innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening.
13. Anamnestisch bekannter Serum- oder Plasma-Progranulinspiegel < 110,9 ng/ml.
14. Bekanntes Vorhandensein einer bekannten krankheitsassoziierten Mutation in TDP-43-, PGRN-, CHMPB2- oder VCP-Genen oder anderen FTLD-ursächlichen Genen, die nicht mit der zugrunde liegenden Tau-Pathologie assoziiert sind (z. Chr. 9 zugehörige FTD).
15. Vorgeschichte von Operationen mit einem tiefen Hirnstimulator außer einer Scheinoperation für eine klinische DBS-Studie.
16. Vorgeschichte einer frühen, prominenten REM-Verhaltensstörung.
17. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht mindestens zwei medizinisch anerkannte Formen der Empfängnisverhütung anwenden.
18. Ein Mitarbeiter oder Verwandter eines Mitarbeiters von Allon Therapeutics
19. Signifikante anatomische Nasenanomalie (z. B. Septumdeviation, die den Luftstrom zu mindestens einem Nasenloch oder Septumperforation behindert) oder Vorgeschichte einer Nasenmuscheloperation.
20. Vorgeschichte eines klinisch signifikanten medizinischen Zustands, der die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Studienanweisungen einzuhalten, den Probanden einem erhöhten Risiko aussetzen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen könnte.
21. Kontraindikation für eine MRT-Untersuchung aus irgendeinem Grund (z. B. schwere Klaustrophobie, ferromagnetisches Metall im Körper usw.).
22. Strukturelle Anomalie im MRT innerhalb von 2 Jahren nach Studienbeginn, die die Diagnose von PSP, CBS oder PNFA ausschließt, wie z. B. kortikaler Infarkt in der Gehirnregion, der für die Symptome des Patienten verantwortlich sein könnte.
23. Bei Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings Medikamente gegen die Parkinson-Krankheit erhielten, kam es nach Meinung des Prüfarztes nach Absetzen des Anti-Parkinson-Medikaments über Nacht zu einer erheblichen Verschlechterung der motorischen Anzeichen oder Symptome im Vergleich zur normalen Funktionsfähigkeit.
24. Subjekt nicht bereit, LP zu versuchen.