Davunetide (AL-108) nelle Tauopatie previste - Studio pilota

Criterio di inclusione:

1. Una probabile tauopatia definita come:

   • Probabile o possibile paralisi sopranucleare progressiva (PSP) definita come:

     1. una storia di almeno 12 mesi di:

        • instabilità posturale o cadute durante i primi 3 anni in cui i sintomi sono presenti e
        • notevole diminuzione della velocità saccade o oftalmoplegia sopranucleare;
     2. età all'esordio dei sintomi ≥ 40 anni per anamnesi; e
     3. una sindrome acinetico-rigida con rigidità assiale prominente.

   O,

   • Afasia progressiva non fluente (PNFA) definita come:

     1. una storia di almeno 6 mesi di difficoltà nel linguaggio espressivo caratterizzata da almeno 3 dei seguenti:

        • aprassia della parola,
        • esitazione nel parlare,
        • discorso affannoso,
        • difficoltà nel trovare le parole, o
        • agrammatismo; e
     2. i sintomi di cui sopra sono il principale deficit neurologico del soggetto ei sintomi costituivano la presentazione clinica iniziale.

   O,

   • Sindrome da degenerazione corticobasale (CBS) definita come:

     1. almeno 6 mesi di storia di disfunzione corticale progressiva evidenziata da almeno uno dei seguenti:

        • aprassia ideomotoria,
        • fenomeno dell'arto alieno,
        • perdita sensoriale corticale,
        • mioclono focale o asimmetrico, o
        • aprassia della parola/afasia non fluente; e

     2. almeno 6 mesi di storia di disfunzione extrapiramidale progressiva evidenziata da almeno uno dei seguenti:

        • rigidità focale o asimmetrica (arto o assiale) o distonia asimmetrica (arto o assiale); e
        • mancanza di una risposta L-dopa prominente e sostenuta.

   O

   • Demenza frontotemporale con parkinsonismo legata al cromosoma 17 (FTDP-17): disfunzione motoria, cognitiva o comportamentale, come definita di seguito, associata a una mutazione precedentemente dimostrata del gene MAPT e che soddisfa i criteri per PNFA, CBS o PSP come definiti sopra, o CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Età documentata 40-85 anni al momento della comparsa dei sintomi associati ai deficit neurologici descritti nel criterio di inclusione 1.
3. Giudicato dallo sperimentatore in grado di conformarsi alla valutazione neuropsicologica al basale.
4. Deve avere un caregiver affidabile che accompagni soggetto a tutte le visite di studio. Il caregiver deve leggere, comprendere e parlare fluentemente la lingua locale al fine di garantire la comprensione del modulo di consenso informato e le valutazioni del soggetto basate su informatori. Il caregiver deve anche avere frequenti contatti con il soggetto (almeno 3 volte a settimana per un'ora) ed essere disposto a monitorare la compliance ai farmaci dello studio e la salute del soggetto e i farmaci concomitanti durante lo studio.
5. FTLD Punteggio Hachinski modificato ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Questo Hachinski modificato non includerà i segni neurologici focali, i sintomi o le domande sull'affetto pseudobulbare, data la preminenza di tutti e tre nella CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 alla Visita 1.
7. Consenso informato scritto fornito sia dal soggetto che dal caregiver che parlano fluentemente inglese.
8. Il soggetto risiede al di fuori di una struttura infermieristica qualificata o di una struttura per la cura della demenza. È consentita la residenza in una struttura di residenza assistita.
9. Se il soggetto sta ricevendo levodopa/carbidopa, un agonista della dopamina, un inibitore delle COMT o altri farmaci per il Parkinson, la dose deve essere rimasta stabile per almeno 120 giorni prima della Visita 1 e deve rimanere stabile per tutta la durata dello studio.
10. In grado di tollerare la scansione MRI durante lo screening senza l'uso di sedazione.
11. In grado di deambulare con o senza assistenza.

Criteri di esclusione:

1. Insufficiente padronanza della lingua locale per completare le valutazioni neuropsicologiche e funzionali.
2. Una diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica o altra malattia del motoneurone.

3. Uno dei seguenti:

   • Insorgenza improvvisa dei sintomi definiti nei criteri di inclusione 1 associati a eventi ictali,
   • Trauma cranico correlato all'insorgenza dei sintomi definiti nei criteri di inclusione 1,
   • Amnesia grave entro 6 mesi dai sintomi definiti nei criteri di inclusione 1,
   • atassia cerebellare,
   • Coreoatetosi,
   • Disfunzione autonomica precoce, sintomatica, o
   • Tremore a riposo.
4. Anamnesi di altri disturbi neurologici o psichiatrici significativi inclusi, ma non limitati a, morbo di Alzheimer, demenza a corpi di Lewy, malattia da prioni, ictus, morbo di Parkinson, qualsiasi disturbo psicotico, grave depressione bipolare o unipolare, disturbo convulsivo, tumore o altri disturbi che occupano spazio lesione o trauma cranico con perdita di coscienza negli ultimi 20 anni temporalmente correlati all'insorgenza dei sintomi.
5. Entro 4 settimane dallo screening o durante il corso dello studio, trattamento concomitante con memantina (dose stabile di memantina, superiore a 6 mesi è consentita), inibitori dell'acetilcolinesterasi, agenti antipsicotici o stabilizzatori dell'umore (valproato, litio, ecc.) o benzodiazepine (altre rispetto a temazepam o zolpidem).
6. Trattamento con litio, blu di metilene, tramiprosato, corpi chetonici, Dimebon o qualsiasi presunto agente modificante la malattia diretto alla tau entro 90 giorni dallo screening.
7. Una storia di abuso di alcol o sostanze entro 1 anno prima dello screening e ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore del sito.
8. Qualsiasi tumore maligno (diverso dal carcinoma basocellulare non metastatico della pelle) entro 5 anni dalla Visita 1 o malattia ematologica, endocrina, cardiovascolare, renale, epatica, gastrointestinale o neurologica clinicamente significativa in corso. Per le condizioni diverse dal cancro, se la condizione è rimasta stabile almeno nell'ultimo anno ed è giudicata dal ricercatore del sito non interferire con la partecipazione del paziente allo studio, il paziente può essere incluso.
9. Anomalie di laboratorio clinicamente significative allo screening, tra cui creatinina ≥ 2,5 mg/dL, vitamina B12 al di sotto dell'intervallo di riferimento normale di laboratorio o TSH al di sopra dell'intervallo di riferimento normale di laboratorio.
10. Pressione arteriosa sistolica superiore a 180 o inferiore a 90 mm Hg. Pressione arteriosa diastolica superiore a 105 o inferiore a 50 mm Hg.
11. ECG anormale allo screening e giudicato clinicamente significativo dal ricercatore del sito.
12. Trattamento con farmaci o dispositivi sperimentali o partecipazione a uno studio sui farmaci sperimentali entro 60 giorni dallo screening.
13. Anamnesi nota di livello sierico o plasmatico di progranulina < 110,9 ng/mL.
14. Presenza nota di mutazione nota associata alla malattia nei geni TDP-43, PGRN, CHMPB2 o VCP o qualsiasi altro gene causativo di FTLD non associato alla sottostante patologia tau (es. Cr. 9 FTD associato).
15. Storia di chirurgia con stimolatore cerebrale profondo diversa dalla chirurgia fittizia per la sperimentazione clinica DBS.
16. Storia di disturbo comportamentale REM precoce e prominente.
17. Donne in età fertile che non utilizzano almeno due forme di contraccezione riconosciute dal punto di vista medico.
18. Un dipendente o un parente di un dipendente di Allon Therapeutics
19. Anomalia anatomica nasale significativa (ad es. Deviazione del setto che ostruisce il flusso d'aria ad almeno una narice o perforazione del setto) o anamnesi di chirurgia del turbinato nasale.
20. Storia di una condizione medica clinicamente significativa che interferirebbe con la capacità del soggetto di conformarsi alle istruzioni dello studio, esporrebbe il soggetto a un rischio maggiore o potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
21. Controindicazione all'esame MRI per qualsiasi motivo (ad esempio, grave claustrofobia, metallo ferromagnetico nel corpo, ecc.).
22. Anomalia strutturale alla risonanza magnetica entro 2 anni dal basale che preclude la diagnosi di PSP, CBS o PNFA, come infarto corticale nella regione cerebrale che potrebbe spiegare i sintomi del soggetto.
23. Nei soggetti che ricevevano farmaci anti-Parkinson al momento dello screening, a parere dello sperimentatore sostanziale peggioramento dei segni o sintomi motori rispetto al normale funzionamento dopo la sospensione durante la notte del farmaco anti-Parkinson.
24. Soggetto non disposto a tentare LP.