Davunetide (AL-108) dans les tauopathies prédites - Étude pilote

Critère d'intégration:

1. Une tauopathie probable définie comme :

   • Paralysie supranucléaire progressive (PSP) probable ou possible définie comme :

     1. au moins 12 mois d'antécédents de :

        • instabilité posturale ou chutes au cours des 3 premières années de présence des symptômes et
        • diminution importante de la vitesse de saccade ou ophtalmoplégie supranucléaire ;
     2. âge au début des symptômes ≥ 40 ans selon les antécédents ; et
     3. un syndrome akinétique-rigide avec une rigidité axiale importante.

   OU ALORS,

   • Aphasie non fluente progressive (PNFA) définie comme :

     1. au moins 6 mois d'antécédents de difficulté d'élocution expressive caractérisée par au moins 3 des éléments suivants :

        • apraxie de la parole,
        • hésitation à parler,
        • discours laborieux,
        • difficulté à trouver les mots, ou
        • agrammatisme; et
     2. les symptômes ci-dessus sont le principal déficit neurologique du sujet et les symptômes constituaient la présentation clinique initiale.

   OU ALORS,

   • Syndrome de dégénérescence corticobasale (CBS) défini comme :

     1. au moins 6 mois d'antécédents de dysfonctionnement cortical progressif mis en évidence par au moins l'un des éléments suivants :

        • apraxie idéomotrice,
        • phénomène de membre extraterrestre,
        • perte sensorielle corticale,
        • myoclonie focale ou asymétrique, ou
        • apraxie de la parole/aphasie non fluide ; et

     2. au moins 6 mois d'antécédents de dysfonctionnement extrapyramidal progressif mis en évidence par au moins l'un des éléments suivants :

        • rigidité focale ou asymétrique (membre ou axiale) ou dystonie asymétrique (membre ou axiale); et
        • manque de réponse importante et soutenue de la L-dopa.

   OU ALORS

   • Démence fronto-temporale avec parkinsonisme liée au chromosome 17 (FTDP-17) : dysfonctionnement moteur, cognitif ou comportemental, tel que défini ci-dessous, associé à une mutation du gène MAPT précédemment démontrée, et répond aux critères de PNFA, CBS ou PSP tels que définis ci-dessus, ou CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Âge documenté de 40 à 85 ans au moment de l'apparition des symptômes associés aux déficits neurologiques décrits dans le critère d'inclusion 1.
3. Jugé par l'enquêteur pour être en mesure de se conformer à l'évaluation neuropsychologique au départ.
4. Doit être accompagné d'un soignant fiable sous réserve de toutes les visites d'étude. Le soignant doit lire, comprendre et parler couramment la langue locale afin d'assurer la compréhension du formulaire de consentement éclairé et des évaluations du sujet basées sur des informateurs. Le soignant doit également avoir des contacts fréquents avec le sujet (au moins 3 fois par semaine pendant une heure) et être prêt à surveiller l'observance des médicaments à l'étude et la santé du sujet et les médicaments concomitants tout au long de l'étude.
5. Score de Hachinski modifié FTLD ≤ 3. (Knopman et al., 2008) Ce Hachinski modifié n'inclura pas les signes neurologiques focaux, les symptômes ou les questions d'affect pseudobulbaire, étant donné l'importance des trois dans CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 à la visite 1.
7. Consentement éclairé écrit fourni par le sujet et le soignant qui parlent couramment l'anglais.
8. Le sujet réside à l'extérieur d'un établissement de soins infirmiers qualifié ou d'un établissement de soins pour personnes atteintes de démence. La résidence dans une résidence-services est autorisée.
9. Si le sujet reçoit de la lévodopa/carbidopa, un agoniste de la dopamine, un inhibiteur de la COMT ou un autre médicament contre la maladie de Parkinson, la dose doit avoir été stable pendant au moins 120 jours avant la visite 1 et doit rester stable pendant toute la durée de l'étude.
10. Capable de tolérer l'IRM pendant le dépistage sans utiliser de sédation.
11. Capable de se déplacer avec ou sans assistance.

Critère d'exclusion:

1. Maîtrise insuffisante de la langue locale pour effectuer des évaluations neuropsychologiques et fonctionnelles.
2. Un diagnostic de sclérose latérale amyotrophique ou d'une autre maladie du motoneurone.

3. L'un des éléments suivants :

   • Apparition brutale de symptômes définis dans le critère d'inclusion 1 associés à des événements critiques,
   • Traumatisme crânien lié à l'apparition de symptômes définis dans les critères d'inclusion 1,
   • Amnésie sévère dans les 6 mois suivant les symptômes définis dans les critères d'inclusion 1,
   • Ataxie cérébelleuse,
   • Choréoathétose,
   • Dysfonctionnement autonome symptomatique précoce, ou
   • Tremblement au repos.
4. Antécédents d'autres troubles neurologiques ou psychiatriques importants, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie d'Alzheimer, la démence à corps de Lewy, la maladie à prions, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie de Parkinson, tout trouble psychotique, une dépression bipolaire ou unipolaire sévère, des troubles convulsifs, une tumeur ou d'autres troubles occupant de l'espace lésion ou traumatisme crânien avec perte de conscience au cours des 20 dernières années temporellement liée à l'apparition des symptômes.
5. Dans les 4 semaines suivant le dépistage ou au cours de l'étude, traitement concomitant par mémantine (mémantine à dose stable, supérieure à 6 mois autorisée), inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, agents antipsychotiques ou thymorégulateurs (valproate, lithium, etc.) ou benzodiazépines (autres que le témazépam ou le zolpidem).
6. Traitement avec du lithium, du bleu de méthylène, du tramiprosate, des corps cétoniques, du Dimebon ou tout autre agent modificateur de la maladie putatif dirigé contre tau dans les 90 jours suivant le dépistage.
7. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie dans l'année précédant le dépistage et jugés cliniquement significatifs par l'investigateur du site.
8. Toute tumeur maligne (autre que le carcinome basocellulaire non métastatique de la peau) dans les 5 ans suivant la visite 1 ou une maladie hématologique, endocrinienne, cardiovasculaire, rénale, hépatique, gastro-intestinale ou neurologique cliniquement significative. Pour les affections non cancéreuses, si l'affection est stable depuis au moins un an et est jugée par l'investigateur du site comme n'interférant pas avec la participation du patient à l'étude, le patient peut être inclus.
9. Anomalies de laboratoire cliniquement significatives lors du dépistage, y compris créatinine ≥ 2,5 mg/dL, vitamine B12 inférieure à la plage de référence normale du laboratoire ou TSH supérieure à la plage de référence normale du laboratoire.
10. Pression artérielle systolique supérieure à 180 ou inférieure à 90 mm Hg. Pression artérielle diastolique supérieure à 105 ou inférieure à 50 mm Hg.
11. ECG anormal au dépistage et jugé cliniquement significatif par l'investigateur du site.
12. Traitement avec tout médicament ou dispositif expérimental ou participation à une étude sur un médicament expérimental dans les 60 jours suivant le dépistage.
13. Antécédents connus de taux de progranuline sérique ou plasmatique < 110,9 ng/mL.
14. Présence connue d'une mutation connue associée à la maladie dans les gènes TDP-43, PGRN, CHMPB2 ou VCP ou tout autre gène responsable de la FTLD non associé à une pathologie tau sous-jacente (par ex. Chr. 9 FTD associé).
15. Antécédents de chirurgie de stimulation cérébrale profonde autre qu'une chirurgie fictive pour l'essai clinique DBS.
16. Antécédents de trouble du comportement REM précoce et important.
17. Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas au moins deux formes de contraception médicalement reconnues.
18. Un employé ou un parent d'un employé d'Allon Therapeutics
19. Anomalie nasale anatomique importante (par exemple, déviation septale obstruant le flux d'air vers au moins une narine ou perforation septale) ou antécédent de chirurgie du cornet nasal.
20. Antécédents d'une condition médicale cliniquement significative qui interférerait avec la capacité du sujet à se conformer aux instructions de l'étude, exposerait le sujet à un risque accru ou pourrait confondre l'interprétation des résultats de l'étude.
21. Contre-indication à l'examen IRM pour quelque raison que ce soit (par exemple, claustrophobie sévère, métal ferromagnétique dans le corps, etc.).
22. Anomalie structurelle à l'IRM dans les 2 ans suivant la ligne de base qui exclut le diagnostic de PSP, CBS ou PNFA, comme un infarctus cortical dans la région du cerveau pouvant expliquer les symptômes du sujet.
23. Chez les sujets recevant des médicaments anti-Parkinson au moment du dépistage, de l'avis de l'investigateur, aggravation substantielle des signes ou symptômes moteurs par rapport au fonctionnement normal après le retrait nocturne du médicament anti-Parkinson.
24. Le sujet ne veut pas tenter de LP.