Davunetide (AL-108) i Predicted Tauopathies - Pilot Study

Inklusjonskriterier:

1. En sannsynlig tauopati definert som:

   • Sannsynlig eller mulig progressiv supranukleær parese (PSP) definert som:

     1. minst en 12-måneders historie med:

        • postural ustabilitet eller fall i løpet av de første 3 årene som symptomer er tilstede og
        • fremtredende redusert sakkadehastighet eller supranukleær oftalmoplegi;
     2. alder ved symptomdebut ≥ 40 år etter historie; og
     3. et akinetisk-rigid syndrom med fremtredende aksial rigiditet.

   ELLER,

   • Progressiv ikke-flytende afasi (PNFA) definert som:

     1. minst en 6-måneders historie med vanskeligheter med uttrykksfull tale preget av minst 3 av følgende:

        • apraxia av tale,
        • tale nøling,
        • møysommelig tale,
        • ord å finne vanskeligheter, eller
        • agrammatisme; og
     2. symptomene ovenfor er pasientens viktigste nevrologiske mangel og symptomene utgjorde den første kliniske presentasjonen.

   ELLER,

   • Kortikobasalt degenerasjonssyndrom (CBS) definert som:

     1. minst en 6-måneders historie med progressiv kortikal dysfunksjon dokumentert av minst ett av følgende:

        • ideomotorisk apraksi,
        • utenomjordiske lemmer-fenomen,
        • kortikalt sensorisk tap,
        • fokal eller asymmetrisk myoklonus, eller
        • apraxia av tale/ikke-flytende afasi; og

     2. minst en 6-måneders historie med progressiv ekstrapyramidal dysfunksjon dokumentert av minst ett av følgende:

        • fokal eller asymmetrisk stivhet (lem eller aksial) eller asymmetrisk dystoni (lem eller aksial); og
        • mangler fremtredende og vedvarende L-dopa-respons.

   ELLER

   • Frontotemporal demens med parkinsonisme knyttet til kromosom 17 (FTDP-17): Motorisk, kognitiv eller atferdsdysfunksjon, som definert nedenfor assosiert med en tidligere demonstrert mutasjon av MAPT-genet, og oppfyller kriteriene for PNFA, CBS eller PSP som definert ovenfor, eller CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Dokumentert alder 40-85 år på tidspunktet for debut av symptomer assosiert med de nevrologiske defektene beskrevet i inklusjonskriterium 1.
3. Bedømt av etterforsker for å kunne overholde nevropsykologisk evaluering ved baseline.
4. Må ha en pålitelig omsorgsperson følge med forbehold om alle studiebesøk. Omsorgspersonen må lese, forstå og snakke det lokale språket flytende for å sikre forståelse av informert samtykkeskjema og informantbaserte vurderinger av emnet. Omsorgspersonen må også ha hyppig kontakt med forsøkspersonen (minst 3 ganger per uke i en time) og være villig til å overvåke studiemedikamenter og pasientens helse og samtidige medisiner gjennom hele studien.
5. FTLD Modified Hachinski score ≤ 3.(Knopman et al., 2008) Denne modifiserte Hachinski vil ikke inkludere fokale nevrologiske tegn, symptomer eller pseudobulbar affektspørsmål, gitt prominensen til alle tre i CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 ved besøk 1.
7. Skriftlig informert samtykke gitt av både fagperson og omsorgsperson som begge er flytende engelsktalende.
8. Forsøkspersonen er bosatt utenfor et faglært sykehjem eller demensinstitusjon. Det er tillatt å bo i et hjelpehjem.
9. Hvis forsøkspersonen får levodopa/karbidopa, en dopaminagonist, COMT-hemmer eller annen Parkinsons-medisin, må dosen ha vært stabil i minst 120 dager før besøk 1 og må forbli stabil i løpet av studien.
10. Kunne tolerere MR-undersøkelse under screening uten bruk av sedasjon.
11. Kan ambulere med eller uten assistanse.

Ekskluderingskriterier:

1. Utilstrekkelig flyt i lokalt språk til å fullføre nevropsykologiske og funksjonelle vurderinger.
2. En diagnose av amyotrofisk lateral sklerose eller annen motorneuronsykdom.

3. Noen av følgende:

   • Brå debut av symptomer definert i inklusjonskriterier 1 assosiert med iktale hendelser,
   • Hodetraumer relatert til symptomdebut definert i inklusjonskriterier 1,
   • Alvorlig amnesi innen 6 måneder etter symptomene definert i inklusjonskriterier 1,
   • Cerebellar ataksi,
   • Choreoathetosis,
   • Tidlig, symptomatisk autonom dysfunksjon, eller
   • Tremor i hvile.
4. Anamnese med andre betydelige nevrologiske eller psykiatriske lidelser inkludert, men ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, demens med Lewy-legemer, prionsykdom, slag, Parkinsons sykdom, enhver psykotisk lidelse, alvorlig bipolar eller unipolar depresjon, anfallsforstyrrelse, svulst eller annen plassopptak lesjon eller hodeskade med tap av bevissthet i løpet av de siste 20 årene, tidsmessig relatert til symptomdebut.
5. Innen 4 uker etter screening eller i løpet av studien, samtidig behandling med memantin (stabil dose memantin, mer enn 6 måneder er tillatt), acetylkolinesterasehemmere, antipsykotiske midler eller stemningsstabilisatorer (valproat, litium, etc.) eller benzodiazepiner (andre) enn temazepam eller zolpidem).
6. Behandling med litium, metylenblått, tramiprosat, ketonlegemer, Dimebon eller et annet antatt sykdomsmodifiserende middel rettet mot tau innen 90 dager etter screening.
7. En historie med alkohol- eller rusmisbruk innen 1 år før screening og anses å være klinisk signifikant av stedets utreder.
8. Enhver malignitet (annet enn ikke-metastatisk basalcellekarsinom i huden) innen 5 år etter besøk 1 eller gjeldende klinisk signifikant hematologisk, endokrin, kardiovaskulær, nyre-, lever-, gastrointestinal eller nevrologisk sykdom. For ikke-krefttilstander, hvis tilstanden har vært stabil i minst det siste året og vurderes av stedsutforskeren til ikke å forstyrre pasientens deltakelse i studien, kan pasienten inkluderes.
9. Klinisk signifikante laboratorieavvik ved screening, inkludert kreatinin ≥ 2,5 mg/dL, vitamin B12 under laboratoriets normale referanseområde eller TSH over laboratoriets normale referanseområde.
10. Systolisk blodtrykk større enn 180 eller mindre enn 90 mm Hg. Diastolisk blodtrykk større enn 105 eller mindre enn 50 mm Hg.
11. EKG unormalt ved screening og vurdert til å være klinisk signifikant av stedsforskeren.
12. Behandling med alle undersøkelsesmedisiner eller utstyr eller deltakelse i en undersøkelsesstudie innen 60 dager etter screening.
13. Kjent historie med serum- eller plasmaprogranulinnivå < 110,9 ng/ml.
14. Kjent tilstedeværelse av kjent sykdomsassosiert mutasjon i TDP-43-, PGRN-, CHMPB2- eller VCP-gener eller andre FTLD-årsaksgener som ikke er assosiert med underliggende tau-patologi (f. Chr. 9 assosiert FTD).
15. Historie om dyp hjernestimulatorkirurgi, annet enn falsk kirurgi for DBS kliniske forsøk.
16. Historie om tidlig, fremtredende REM-atferdsforstyrrelse.
17. Kvinner i fertil alder som ikke bruker minst to former for medisinsk anerkjent prevensjon.
18. En ansatt eller slektning til en ansatt i Allon Therapeutics
19. Betydelig anatomisk nasal abnormitet (f.eks. septalavvik som hindrer luftstrømmen til minst ett nesebor eller septalperforasjon) eller historie med nasal turbinatkirurgi.
20. Historie om en klinisk signifikant medisinsk tilstand som ville forstyrre forsøkspersonens evne til å følge studieinstruksjonene, ville sette forsøkspersonen i økt risiko, eller kan forvirre tolkningen av studieresultatene.
21. Kontraindikasjon for MR-undersøkelse uansett årsak (f.eks. alvorlig klaustrofobi, ferromagnetisk metall i kroppen, etc.).
22. Strukturell abnormitet på MR innen 2 år etter baseline som utelukker diagnose av PSP, CBS eller PNFA, slik som kortikalt infarkt i hjerneregionen som kan forklare pasientens symptomer.
23. Hos forsøkspersoner som får medisiner mot Parkinsons sykdom på tidspunktet for screening, mener etterforskeren betydelig forverring av motoriske tegn eller symptomer sammenlignet med normal funksjon etter seponering av anti-Parkinson-medisinen over natten.
24. Emnet er ikke villig til å prøve LP.