Davunetide (AL-108) w przewidywanych tauopatiach - badanie pilotażowe

Kryteria przyjęcia:

1. Prawdopodobna tauopatia zdefiniowana jako:

   • Prawdopodobne lub możliwe postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) zdefiniowane jako:

     1. co najmniej 12-miesięczna historia:

        • niestabilność postawy lub upadki w ciągu pierwszych 3 lat występowania objawów oraz
        • wyraźne zmniejszenie prędkości sakkadowej lub oftalmoplegia nadjądrowa;
     2. wiek wystąpienia objawów ≥ 40 lat według historii; oraz
     3. zespół akinetyczno-sztywny z wyraźną sztywnością osiową.

   LUB,

   • Postępująca afazja niepłynna (PNFA) zdefiniowana jako:

     1. co najmniej 6-miesięczna historia trudności z ekspresyjną mową charakteryzująca się co najmniej 3 z następujących:

        • apraksja mowy,
        • wahanie mowy,
        • pracowita mowa,
        • trudności ze znalezieniem słowa lub
        • agramatyzm; oraz
     2. powyższe objawy są głównym deficytem neurologicznym podmiotu i objawy stanowiły wstępną prezentację kliniczną.

   LUB,

   • Zespół zwyrodnienia korowo-podstawnego (CBS) zdefiniowany jako:

     1. co najmniej 6-miesięczna historia postępującej dysfunkcji kory potwierdzona przez co najmniej jedno z poniższych:

        • apraksja ideomotoryczna,
        • zjawisko obcej kończyny,
        • korowa utrata czucia,
        • ogniskowe lub asymetryczne mioklonie lub
        • apraksja mowy/afazja niepłynna; oraz

     2. co najmniej 6-miesięczna historia postępującej dysfunkcji pozapiramidowej potwierdzona przez co najmniej jedno z poniższych:

        • sztywność ogniskowa lub asymetryczna (kończynowa lub osiowa) lub dystonia asymetryczna (kończynowa lub osiowa); oraz
        • brak wyraźnej i trwałej odpowiedzi L-dopa.

   LUB

   • Otępienie czołowo-skroniowe z parkinsonizmem powiązanym z chromosomem 17 (FTDP-17): Dysfunkcja motoryczna, poznawcza lub behawioralna, jak zdefiniowano poniżej, związana z wcześniej wykazaną mutacją genu MAPT i spełnia kryteria PNFA, CBS lub PSP, jak zdefiniowano powyżej, lub CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Udokumentowany wiek 40-85 lat w momencie wystąpienia objawów związanych z deficytami neurologicznymi opisanymi w kryterium włączenia 1.
3. Oceniony przez badacza, aby był w stanie zastosować się do oceny neuropsychologicznej na początku badania.
4. Musi mieć niezawodnego opiekuna, z zastrzeżeniem wszystkich wizyt studyjnych. Opiekun musi płynnie czytać, rozumieć i mówić w lokalnym języku, aby zapewnić zrozumienie formularza świadomej zgody i oceny podmiotu opartej na informatorach. Opiekun musi również mieć częsty kontakt z pacjentem (co najmniej 3 razy w tygodniu przez jedną godzinę) i być chętny do monitorowania przestrzegania przez badany lek oraz stanu zdrowia uczestnika i jednocześnie przyjmowanych leków przez całe badanie.
5. Zmodyfikowany FTLD wynik Hachinskiego ≤ 3. (Knopman i in., 2008) Zmodyfikowany Hachinski nie będzie zawierał ogniskowych objawów neurologicznych, objawów ani pytań dotyczących afektu rzekomobuszkowego, biorąc pod uwagę znaczenie wszystkich trzech w CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 na wizycie 1.
7. Pisemna świadoma zgoda udzielona zarówno przez pacjenta, jak i opiekuna, którzy biegle posługują się językiem angielskim.
8. Podmiot mieszka poza wykwalifikowaną placówką opiekuńczą lub placówką opieki dla osób z demencją. Dozwolony jest pobyt w domu pomocy społecznej.
9. Jeśli pacjent otrzymuje lewodopę/karbidopę, agonistę dopaminy, inhibitor COMT lub inny lek na chorobę Parkinsona, dawka musi być stabilna przez co najmniej 120 dni przed Wizytą 1 i musi pozostać stabilna przez cały czas trwania badania.
10. Zdolny do tolerowania badania MRI podczas badań przesiewowych bez stosowania środków uspokajających.
11. Potrafi poruszać się z pomocą lub bez pomocy.

Kryteria wyłączenia:

1. Niewystarczająca biegłość w lokalnym języku, aby przeprowadzić ocenę neuropsychologiczną i funkcjonalną.
2. Rozpoznanie stwardnienia zanikowego bocznego lub innej choroby neuronu ruchowego.

3. Którekolwiek z poniższych:

   • Nagły początek objawów określonych w kryterium włączenia 1 związany ze zdarzeniami napadowymi,
   • uraz głowy związany z wystąpieniem objawów określonych w kryterium włączenia 1,
   • Ciężka amnezja w ciągu 6 miesięcy od wystąpienia objawów określonych w kryterium włączenia 1,
   • ataksja móżdżkowa,
   • Choreoatetoza,
   • Wczesna, objawowa dysfunkcja autonomiczna lub
   • Drżenie w spoczynku.
4. Historia innych istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym między innymi choroby Alzheimera, otępienia z ciałami Lewy'ego, choroby prionowej, udaru mózgu, choroby Parkinsona, wszelkich zaburzeń psychotycznych, ciężkiej depresji dwubiegunowej lub jednobiegunowej, zaburzeń napadowych, guza lub innych zajmujących przestrzeń uszkodzenie lub uraz głowy z utratą przytomności w ciągu ostatnich 20 lat, czasowo związany z wystąpieniem objawów.
5. W ciągu 4 tygodni od skriningu lub w trakcie badania równoczesne leczenie memantyną (dozwolona stabilna dawka memantyny, powyżej 6 miesięcy), inhibitorami acetylocholinoesterazy, lekami przeciwpsychotycznymi lub stabilizatorami nastroju (walproinian, lit itp.) lub benzodiazepinami (inne niż temazepam czy zolpidem).
6. Leczenie litem, błękitem metylenowym, tramiprozatem, ciałami ketonowymi, Dimebonem lub jakimkolwiek przypuszczalnym środkiem modyfikującym przebieg choroby ukierunkowanym na tau w ciągu 90 dni od badania przesiewowego.
7. Historia nadużywania alkoholu lub substancji odurzających w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym i uznana za klinicznie istotną przez badacza ośrodka.
8. Każdy nowotwór złośliwy (inny niż rak podstawnokomórkowy skóry bez przerzutów) w ciągu 5 lat od wizyty 1 lub obecna klinicznie istotna choroba hematologiczna, endokrynologiczna, sercowo-naczyniowa, nerkowa, wątrobowa, żołądkowo-jelitowa lub neurologiczna. W przypadku stanów nienowotworowych, jeśli stan był stabilny przez co najmniej ostatni rok i badacz ośrodka uzna, że ​​nie przeszkadza on pacjentowi w uczestnictwie w badaniu, pacjent może zostać włączony.
9. Klinicznie istotne nieprawidłowości laboratoryjne podczas badań przesiewowych, w tym kreatynina ≥ 2,5 mg/dl, witamina B12 poniżej normy laboratoryjnej lub TSH powyżej normy laboratoryjnej.
10. Skurczowe ciśnienie krwi większe niż 180 lub mniejsze niż 90 mm Hg. Rozkurczowe ciśnienie krwi większe niż 105 lub mniejsze niż 50 mm Hg.
11. Nieprawidłowe EKG podczas badania przesiewowego i ocenione przez badacza ośrodka jako istotne klinicznie.
12. Leczenie jakimkolwiek eksperymentalnym lekiem lub urządzeniem lub udział w badaniu eksperymentalnego leku w ciągu 60 dni od badania przesiewowego.
13. Znany poziom progranuliny w surowicy lub osoczu w wywiadzie < 110,9 ng/ml.
14. Znana obecność znanej mutacji związanej z chorobą w genach TDP-43, PGRN, CHMPB2 lub VCP lub innych genach powodujących FTLD niezwiązanych z patologią tau (np. Chr. 9 powiązanych FTD).
15. Historia operacji głębokiego stymulatora mózgu innej niż operacja pozorowana w badaniu klinicznym DBS.
16. Historia wczesnych, wyraźnych zaburzeń zachowania REM.
17. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują co najmniej dwóch medycznie uznanych form antykoncepcji.
18. Pracownik lub krewny pracownika Allon Therapeutics
19. Znacząca anatomiczna nieprawidłowość nosa (np. odchylenie przegrody utrudniające przepływ powietrza do co najmniej jednego nozdrza lub perforacja przegrody) lub operacja małżowiny nosowej w wywiadzie.
20. Historia klinicznie istotnego stanu medycznego, który zakłócałby zdolność uczestnika do przestrzegania instrukcji badania, narażałby uczestnika na zwiększone ryzyko lub mógłby zakłócać interpretację wyników badania.
21. Przeciwwskazania do badania MRI z jakiegokolwiek powodu (np. ciężka klaustrofobia, metal ferromagnetyczny w ciele itp.).
22. Nieprawidłowość strukturalna w MRI w ciągu 2 lat od linii bazowej, która wyklucza rozpoznanie PSP, CBS lub PNFA, taka jak zawał kory mózgowej, który może odpowiadać za objawy podmiotu.
23. U pacjentów otrzymujących leki przeciw chorobie Parkinsona w czasie badania przesiewowego, w opinii badacza, po nocnym odstawieniu leku przeciw chorobie Parkinsona, znaczne pogorszenie objawów przedmiotowych lub podmiotowych ruchowych w porównaniu z normalnym funkcjonowaniem.
24. Tester nie chce podjąć próby LP.