Davunetide (AL-108) i Predicted Tauopathies - Pilotstudie

Inklusionskriterier:

1. En trolig tauopati definierad som:

   • Sannolik eller möjlig progressiv supranukleär pares (PSP) definierad som:

     1. minst en 12-månaders historia av:

        • postural instabilitet eller fall under de första 3 åren som symtom finns och
        • framträdande minskad saccadehastighet eller supranukleär oftalmoplegi;
     2. ålder vid symptomdebut ≥ 40 år enligt historia; och
     3. ett akinetiskt-styvt syndrom med framträdande axiell stelhet.

   ELLER,

   • Progressiv ickeflytande afasi (PNFA) definieras som:

     1. minst 6 månaders historia av svårigheter med uttrycksfullt tal som kännetecknas av minst 3 av följande:

        • apraxi av tal,
        • tal tveksamhet,
        • mödosamt tal,
        • svårighet att hitta ord, eller
        • agrammatism; och
     2. Symtomen ovan är patientens huvudsakliga neurologiska brist och symtomen utgjorde den initiala kliniska presentationen.

   ELLER,

   • Kortikobasalt degenerationssyndrom (CBS) definieras som:

     1. minst en 6-månaders historia av progressiv kortikal dysfunktion bevisad av minst ett av följande:

        • ideomotorisk apraxi,
        • främmande lem fenomen,
        • kortikal sensorisk förlust,
        • fokal eller asymmetrisk myoklonus, eller
        • apraxi av tal /ickeflytande afasi; och

     2. minst en 6-månaders historia av progressiv extrapyramidal dysfunktion bevisad av minst ett av följande:

        • fokal eller asymmetrisk styvhet (lem eller axiell) eller asymmetrisk dystoni (lem eller axiell); och
        • saknar framträdande och ihållande L-dopa-svar.

   ELLER

   • Frontotemporal demens med parkinsonism kopplad till kromosom 17 (FTDP-17): Motorisk, kognitiv eller beteendemässig dysfunktion, enligt definitionen nedan associerad med en tidigare påvisad mutation av MAPT-genen, och uppfyller kriterierna för PNFA, CBS eller PSP enligt definitionen ovan, eller CDR -FTLD ≥ 1,0.
2. Dokumenterad ålder 40-85 år vid tidpunkten för debut av symtom förknippade med neurologiska brister som beskrivs i inklusionskriterium 1.
3. Bedöms av utredare för att kunna följa neuropsykologisk utvärdering vid baslinjen.
4. Måste ha pålitlig vårdgivare ledsagare med förbehåll för alla studiebesök. Vårdgivaren måste läsa, förstå och tala det lokala språket flytande för att säkerställa förståelsen av formuläret för informerat samtycke och informantbaserade bedömningar av ämnet. Vårdgivaren måste också ha frekvent kontakt med försökspersonen (minst 3 gånger i veckan under en timme) och vara villig att övervaka studiens medicinefterlevnad och patientens hälsa och samtidiga mediciner under hela studien.
5. FTLD Modifierad Hachinski-poäng ≤ 3.(Knopman et al., 2008) Denna modifierade Hachinski kommer inte att inkludera de fokala neurologiska tecknen, symtomen eller pseudobulbara affektfrågorna, med tanke på att alla tre är framträdande i CBS/PSP.
6. MMSE ≥ 15 vid besök 1.
7. Skriftligt informerat samtycke från både försöksperson och vårdgivare som båda är flytande engelska talare.
8. Försökspersonen är bosatt utanför en kvalificerad vårdinrättning eller demensinrättning. Det är tillåtet att bo på en hemtjänst.
9. Om patienten får levodopa/karbidopa, en dopaminagonist, COMT-hämmare eller annan Parkinsons medicin, måste dosen ha varit stabil i minst 120 dagar före besök 1 och måste förbli stabil under hela studien.
10. Kan tolerera MR-undersökning under screening utan användning av sedering.
11. Kan ambulera med eller utan assistans.

Exklusions kriterier:

1. Otillräckligt flyt i det lokala språket för att genomföra neuropsykologiska och funktionella bedömningar.
2. En diagnos av amyotrofisk lateralskleros eller annan motorneuronsjukdom.

3. Något av följande:

   • Plötsligt debut av symtom definierade i inklusionskriterier 1 associerade med ictal-händelser,
   • Huvudtrauma relaterat till debut av symtom som definieras i inklusionskriterier 1,
   • Allvarlig amnesi inom 6 månader efter symtomen som definieras i inklusionskriterier 1,
   • Cerebellär ataxi,
   • Choreoatetosis,
   • Tidig, symptomatisk autonom dysfunktion, eller
   • Tremor i vila.
4. Historik med andra signifikanta neurologiska eller psykiatriska störningar inklusive, men inte begränsat till, Alzheimers sjukdom, demens med Lewy-kroppar, Prions sjukdom, stroke, Parkinsons sjukdom, någon psykotisk störning, allvarlig bipolär eller unipolär depression, anfallsstörning, tumör eller annan utrymmesupptagande lesion eller huvudskada med förlust av medvetande under de senaste 20 åren, temporärt relaterad till symtomdebut.
5. Inom 4 veckor efter screening eller under studiens gång, samtidig behandling med memantin (stabil dos memantin, mer än 6 månader tillåts), acetylkolinesterashämmare, antipsykotiska medel eller humörstabilisatorer (valproat, litium, etc.) eller bensodiazepiner (annat). än temazepam eller zolpidem).
6. Behandling med litium, metylenblått, tramiprosat, ketonkroppar, Dimebon eller något förmodat sjukdomsmodifierande medel riktat mot tau inom 90 dagar efter screening.
7. En historia av alkohol- eller drogmissbruk inom 1 år före screening och som bedöms vara kliniskt signifikant av platsundersökaren.
8. Alla maligniteter (annat än icke-metastaserande basalcellscancer i huden) inom 5 år efter besök 1 eller aktuell kliniskt signifikant hematologisk, endokrin, kardiovaskulär, njur-, lever-, gastrointestinal eller neurologisk sjukdom. För icke-cancertillstånden, om tillståndet har varit stabilt under åtminstone det senaste året och bedöms av platsutredaren inte störa patientens deltagande i studien, kan patienten inkluderas.
9. Kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser vid screening, inklusive kreatinin ≥ 2,5 mg/dL, vitamin B12 under laboratoriets normala referensintervall eller TSH över laboratoriets normala referensintervall.
10. Systoliskt blodtryck högre än 180 eller mindre än 90 mm Hg. Diastoliskt blodtryck högre än 105 eller mindre än 50 mm Hg.
11. EKG onormalt vid screening och bedöms vara kliniskt signifikant av platsundersökaren.
12. Behandling med prövningsläkemedel eller apparat eller deltagande i en prövningsläkemedelsstudie inom 60 dagar efter screening.
13. Känd historia av serum- eller plasmaprogranulinnivåer < 110,9 ng/ml.
14. Känd förekomst av känd sjukdomsassocierad mutation i TDP-43-, PGRN-, CHMPB2- eller VCP-gener eller andra FTLD-orsakande gener som inte är associerade med underliggande tau-patologi (t. Chr. 9 associerade FTD).
15. Historik om djup hjärnstimulatorkirurgi annan än skenkirurgi för DBS klinisk prövning.
16. Historia om tidig, framträdande REM-beteendestörning.
17. Kvinnor i fertil ålder som inte använder minst två former av medicinskt erkända preventivmedel.
18. En anställd eller släkting till en anställd på Allon Therapeutics
19. Betydande anatomisk nasal abnormitet (t.ex. septalavvikelse som hindrar luftflödet till minst en näsborre eller septalperforation) eller historia av nasal turbinatoperation.
20. Historik om ett kliniskt signifikant medicinskt tillstånd som skulle störa försökspersonens förmåga att följa studieinstruktioner, utsätta försökspersonen för ökad risk eller kan förvirra tolkningen av studieresultaten.
21. Kontraindikation för MRT-undersökning av någon anledning (t.ex. svår klaustrofobi, ferromagnetisk metall i kroppen, etc.).
22. Strukturell abnormitet på MRT inom 2 år efter baslinjen som utesluter diagnos av PSP, CBS eller PNFA, såsom kortikal infarkt i hjärnregionen som kan förklara patientens symtom.
23. Hos försökspersoner som får medicin mot Parkinsons sjukdom vid tidpunkten för screening, enligt utredarens uppfattning avsevärd försämring av motoriska tecken eller symtom jämfört med normal funktion efter utsättning över natten av anti-Parkinson-läkemedlet.
24. Ämnet vill inte försöka LP.