氟化二氨银对牙齿敏感的影响

具体目标：本研究的目的是通过与无菌水的应用进行比较，确认外用氟化二氨银 (DASF) 作为成人牙齿脱敏剂的临床有效性和安全性。

设计：这是一项分为两组的盲法随机临床试验。 该研究将持续 1 周。

研究地点：该研究将在秘鲁的两个不同地点（Cayetano 大学和 Universidad Andina del Cusco）进行。 卡耶塔诺大学是南美洲主要的私立大学。 它是 NIH 福格蒂国际中心基金的接受者，并且与包括华盛顿大学在内的美国大学有着成功合作的历史。 首席研究员 Castillo 博士在华盛顿大学接受了正畸学培训，熟悉美国的临床试验程序。

受试者：参与者将是 144 名成年人（18 至 50 岁）。 男性和女性将被包括在内。 每个站点（Cayetano 和 Cusco）将招募 72 名受试者。

纳入标准：要纳入，受试者必须至少有一个重要的上颌或下颌尖牙或前磨牙，颊面有颈部缺陷，并且对空气有临床超敏反应，疼痛的 VAS 评分不低于 15（如下所述） ). 个体在这颗牙齿周围通常会有健康的牙龈组织，没有溃疡，并且在该牙龈组织中没有白斑（白色变化）。

排除标准：被排除在外的是正在使用任何类型的市售牙齿脱敏剂、在上个月内接受过氟化物清漆治疗或正在服用任何种类的处方药、习惯性服用阿司匹林或非甾体类抗炎药的受试者，和怀孕的妇女。 使用无烟烟草的个人将被排除在外。 已知对银或其他重金属离子敏感的个体将被排除在外。

受试者招募：受试者将从卡耶塔诺大学牙科学院和安迪纳德尔库斯科大学牙科学院的患者群体中招募。 将向受试者提供参与的小额经济奖励，在第二次访问（24 小时）时支付 10 美元，在 1 周检查时支付 20 美元。

人类受试者的保护：卡耶塔诺大学的机构审查委员会将审查协议，并获得所有参与者的知情同意。 Cayetano IRB 熟悉美国的程序，因为 NIH 级别的工作在那里进行。

治疗条件：受试者将被随机分配到局部应用 DASF 或无菌水。 随机化将根据研究地点和距离牙齿 2 厘米处 5 秒压缩空气冲击的基线敏感性评分进行分层（参见下面的措施描述）。 气味不会对致盲造成威胁，因为使用如此少量时临床上无法检测到气味。 在这项研究中，味道不是威胁，因为仅应用了 mg 量的材料，并且牙齿在应用后风干。

随机治疗分配将由项目统计员生成。 两种治疗的随机化将根据研究地点和基线疼痛评分（<37 和≥37）进行分层，并进行分组以确保两个治疗组在整个研究期间和每个层内保持平衡。 37 的分层选自文献（Ritter 等人，2006 年，附后的论文）以确保平衡。 在秘鲁对 10 名预测试对象进行的 VAS 预测试证实，平均响应在此范围内。 块大小将等于 2 或 4，并且将分别以 2/3 和 1/3 的概率随机选择。 将使用 R 统计软件（版本 2.7.1， R 统计计算基金会，2008 年）。 作业将记录在每个层级内连续编号的纸条上，然后放入密封的信封中，并按层级顺序编号。 统计员会保留主表，直到分析完所有数据后，密码才会被破解。 临床医生将打开信封并涂抹药剂。 试剂（活性或对照）将包装在标有 A 或 B 的相同瓶子中。包装将由卡耶塔诺大学的研究药房完成。

氟化二氨银（Saforide，Toyo Seiyaku Kasei Co. Ltd. 日本大阪）将被使用。 Saforide 是一种透明无色液体，具有微弱的氨气味。 它是氟化二氨银[Ag(NH3)2F]的溶液。 它包含不少于 24.4w/v% 且不多于 26.8w/v% 的银 (Ag)，不少于 5.0w/v% 且不多于 5.9w/v% 的氟 (F)。

措施：

主要结果-临床减轻疼痛（敏感性）-牙齿将用棉纱布隔离，受试者将在治疗前和治疗后通过 100-mm VAS（Ritter 等人，2006 年，附加文件）报告牙齿疼痛在距离牙齿 2 厘米处吹 5 秒加压空气。 VAS 将以“无疼痛”和“无法忍受的疼痛”为锚点。 后续测试将在 24 小时和 1 周后重复。

评估将以西班牙语进行（附表）。 我们已经对比例进行了预测试，以确保描述符被正确翻译。 术语“敏感性”、“牙本质敏感性”和“疼痛”在该文献中可互换使用。 对于有多颗测试牙的受试者，VAS 分数将被平均以在每个时间点为每个受试者产生一个分数。 主要终点将是治疗后 1 周。

该研究将在单次访问中测试氟化二氨银的应用，因为之前的工作表明，单次应用会物理阻断大多数牙本质小管，并且不需要额外的应用，因为敏感性会显着降低。 临床程序是将一次性微刷浸入一小滴氟化二氨银或对照物中，然后在表面上涂抹 1 秒钟，就像临床上所做的那样。 然后将表面轻轻风干并重复该过程。

安全 牙龈组织损伤将在应用任何试剂之前拍摄，以建立正常的基线条件。 每颗治疗牙齿周围的牙龈组织将在治疗后立即、24 小时和一周后进行临床检查。 作业信封和身份证的照片将同时拍摄，确保照片得到妥善处理。

主要的安全措施是红斑。 将使用标准牙科灯在没有放大的情况下目视评估。 红斑（红色变化）将按 1 到 3 的等级进行评分，其中 1 表示没有发红，3 表示变化严重。 对于有多于一颗测试牙的受试者，将对所有测试牙进行平均评分。

牙龈指数 (Löe, 1967) 也将用于测量牙龈炎症。

白色变化、溃疡和染色将是次要措施。

白色变化将被评定为存在或不存在。

溃疡将被评定为存在或不存在。

颈部牙龈组织的染色（局部银质中毒）将被评定为存在或不存在。 还将评估口周区域是否存在银中毒。

质量保证：将有两名考官（Drs. Roccio Lazio 和 Shirley Rivera，他们将不会参与研究的任何其他方面，并且对研究目标和小组分配视而不见。 检查员将接受临床培训，以使用标准照片评估敏感性和安全性评估。 作为培训的一部分，每位检查员将对 10 名未参与随机研究的患者进行评分，并计算组内相关性 (ICC)。 每个考官将对每个患者进行测试。 每位检查员将对牙龈组织的红斑、白色变化、溃疡和染色进行评分，并在每次检查时拍摄牙龈组织的临床照片。

红斑评级培训：受训者将查看显示无发红、有些发红和严重发红的标准照片。 然后，他们将分别对所有 10 名接受培训的患者进行检查和评分，这些患者被选择代表一系列严重程度。 他们将被允许在评分时参考标准照片。 将为两名考官计算组内相关性。 考官将接受培训以达到 ICC=0.8 或更好的协议

牙龈指数培训：检查员将接受有关 GI 的临床指导。 然后每人将评估从 10 名待评估患者中随机选择的 5 名患者中每名患者前磨牙周围的出血情况。 将计算分数并为两位考官计算 Wkappa。 考官将接受培训以达到 ICC=0.8 或更好的协议

一位对研究条件不知情的独立检查员 Tar Chee Aw 博士将以与临床检查员相同的方式分别对牙龈组织的治疗后照片进行红斑、白色变化、溃疡和染色评分访问较早的评级。 照片将被遮盖以避免牙齿染色的偏差，并将以随机顺序呈现给检查员。 将计算评估考官间可靠性的组内相关性 (ICC)。

已制定病例报告表，并对当地工作人员进行了使用培训。 原始表格和照片将保存在现场笔记本中，存放在上锁的柜子中，并随时可供审核。 所有参赛作品都将使用黑色墨水书写，并签名并注明日期。 副本将被制作并发送到华盛顿大学的数据协调中心进行输入和分析。

临床程序：所有符合进入标准的牙齿表面将在个人口腔中进行治疗，每个患者最多 3 个表面。 个体的所有表面都将接受相同的处理。 表面将用棉卷隔离，然后用棉纱布轻轻擦干。 将一次性牙科微刷 (Kerr Quiktips) 浸入一小滴氟化二氨银或水中，然后在表面上刷 1 秒钟，就像临床上所做的那样。 然后将表面轻轻风干。 然后将重复该过程。

此时，两位对研究目的和治疗条件视而不见的检查员中的每一位都将开始评估敏感性和安全性。 后续评估将在 24 小时后进行，并在 1 周后再次进行。

分析：

来自两个站点的数据将分别进行分析，以证明对牙痛的治疗效果。 为确认疼痛减轻（敏感性，临床适应症），将计算每个时间点（治疗后即刻，治疗后 24 小时和 1 周）和 t 的每个个体治疗前和治疗后 VAS 评分之间的平均差异评分-测试将用于比较变化。 主要终点将在 1 周。 GEE 线性回归将用于二次分析，以比较三个时间点的疼痛减轻情况，其中结果是三个时间点的敏感性，基线疼痛是协变量，稳健的标准误差用于解释多个每个主题的观察。 此外，将在每个时间点进行单独的协方差分析，以比较两个研究地点之间由于积极治疗而导致的疼痛减轻，其中结果是特定时间点的疼痛，基线疼痛作为协变量输入，和治疗和地点，以及按地点相互作用的治疗组，作为因素输入。

Fisher 精确检验将用于评估与对照组相比，氟化二氨银组中红斑评分>1 的受试者是否更多。 （测试将在每个时间段分别进行，治疗后即刻，24小时和1周。） 最初测试将按站点单独进行，然后通过合并两个站点来增加统计能力以检测安全措施的差异。 主要终点将在 24 小时内进行评估。 t 检验将评估牙龈指数的任何差异。 将报告任何白色变化、溃疡和染色（银中毒）。

功耗分析：

来自两个站点的数据将分别进行分析，并针对单独的站点分析描述功效。

降低牙齿敏感性（临床适应症）：主要终点将在治疗后 7 天进行评估。 在一项类似的脱敏研究中，比较了包括谓词装置在内的几种装置（Ritter 等人，2006 年，论文附后），Duraphat 的鼓风疼痛报告从基线时的 36.9 (SD=26.2) 降至 20.8 (SD=4.3) 在治疗后 24 周。 根据香港大学未发表的工作（数据已附），我们预计使用 DASF 7 天后会有类似或更大的下降，并且使用无菌水后下降很少或没有下降。 香港的数据表明，与 Ritter 研究中观察到的情况相比，我们将实现更大程度的牙齿敏感度降低。 因此，一组中 31 个样本量将允许检测从 0.64（根据 Duraphat 工作计算）向上的效果大小，α 为 0.05，功效为 0.8（单边测试，在线计算器：http://www.danielsoper .com/statcalc/calc47.aspx）。 为了增加检测较小差异的统计能力，还将对两个站点的结果数据进行分析。

我们预计在研究的短时间内不会（或至少非常低）流失，但考虑到可能的流失，样本量将增加到每个站点 144 或 72。

基于 Fisher 精确检验和每组仅 25 名受试者的现场单独分析，检测牙龈炎症评分 > 1 的受试者比例差异的能力为 86%，25 人中有 10 人 (40%) 与 1 人25 (4%) 和 85% 检测到 25 个中有 8 个 (32%) 与 25 个中有 0 个 (0%) 的差异。 为了提高检测较小差异的统计能力，还将对两个站点的安全结果进行分析。 基于每组 50 名受试者的 Fisher 精确检验，检测出 50 分之 9 的差异 (18%) 与 50 分之 1 (2%) 的差异的能力为 84%，检测 50 分之 4 的差异的能力为 80%（ 8% 对比 50 个中的 0 个 (0%)（Bertil Olofosson，StudySize，版本 2.0.4， CreoStat HB，2007）。 注意：最近没有研究报告任何牙龈炎症变化，我们也不希望看到任何变化。