Влияние фторида диаммина-серебра на чувствительность зубов

Конкретная цель: Целью данного исследования является подтверждение клинической эффективности и безопасности местного фтористого диаммина серебра (DASF) в качестве десенсибилизатора зубов у взрослых путем сравнения его с применением стерильной воды.

Дизайн: это слепое рандомизированное клиническое исследование с двумя группами. Обучение будет длиться 1 неделю.

Учебные центры: исследование будет проводиться на двух разных объектах в Перу (Университет Каэтано и Университет Андина-дель-Куско). Университет Каэтано — крупный частный университет Южной Америки. Он получает средства Международного центра Фогерти от NIH и имеет историю успешного сотрудничества с университетами США, включая Вашингтонский университет. Доктор Кастильо, главный исследователь, прошел обучение ортодонтии в Вашингтонском университете и знаком с процедурами клинических испытаний в США.

Субъекты: Участниками станут 144 взрослых (от 18 до 50 лет). Будут включены самцы и самки. На каждом участке (Каэтано и Куско) будет набрано 72 субъекта.

Критерии включения: чтобы быть включенным, субъект должен иметь по крайней мере один жизненно важный клык или премоляр верхней или нижней челюсти с дефектом шейки матки на щечной поверхности и клинической гиперчувствительностью в ответ на воздух с оценкой не менее 15 баллов по ВАШ для боли (описано ниже). ). У человека будет в целом здоровая ткань десны, окружающая этот зуб, без изъязвлений и лейкоплакии (белых изменений) в этой ткани десны.

Критерии исключения: исключаются субъекты, которые используют любой тип имеющегося в продаже средства для десенсибилизации зубов, прошли курс лечения фторсодержащим лаком в течение последнего месяца или принимают какие-либо рецептурные лекарства, регулярно принимают аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты, и женщины, которые беременны. Лица, употребляющие бездымный табак, будут исключены. Лица с известной чувствительностью к серебру или другим ионам тяжелых металлов будут исключены.

Набор субъектов: Субъекты будут набраны из числа пациентов Школы стоматологии Университета Каэтано и Школы стоматологии Университета Андина-дель-Куско. Субъектам будет предложено небольшое финансовое поощрение за участие, выплачиваемое в размере 10 долларов США при втором посещении (24 часа) и 20 долларов США при проверке в течение 1 недели.

Защита людей: Институциональный наблюдательный совет Университета Каэтано рассмотрит протокол, и будет получено информированное согласие всех участников. IRB Cayetano знаком с процедурами США, потому что там ведется работа на уровне NIH.

Условия лечения: Субъектам будет случайным образом назначено местное применение DASF или стерильной воды. Рандомизация будет стратифицирована по участку исследования и исходной оценке чувствительности к 5-секундному потоку сжатого воздуха на расстоянии 2 см от зуба (см. описание мер ниже). Запах не представляет угрозы для слепоты, потому что запах не обнаруживается клинически при использовании таких малых количеств. В этом исследовании вкус не является угрозой, потому что наносится всего мг количества материала, а после нанесения зуб высушивается на воздухе.

Случайные назначения лечения будут генерироваться статистиком проекта. Рандомизация для двух видов лечения будет проводиться со стратификацией по месту исследования и исходной оценкой боли (<37 и ≥37) и блокировкой, чтобы обеспечить сбалансированность двух групп лечения в течение периода исследования и в каждой страте. Стратификация в возрасте 37 лет была выбрана из литературы (Ritter et al., 2006, статья прилагается) для обеспечения баланса. Предварительное тестирование ВАШ с 10 субъектами предварительного тестирования в Перу подтвердило, что средний ответ находился в этом диапазоне. Размеры блоков будут равны 2 или 4 и будут выбраны случайным образом с вероятностью 2/3 и 1/3 соответственно. Список рандомизации будет подготовлен с использованием функции «выборка» статистического программного обеспечения R (версия 2.7.1, Фонд статистических вычислений R, 2008 г.). Задания будут записаны на листах бумаги, последовательно пронумерованных в пределах каждой страты, а затем помещены в запечатанные конверты, последовательно пронумерованные по стратам. Статистик сохранит основной список, и код не будет нарушен до тех пор, пока не будут проанализированы все данные. Клиницист откроет конверт и применит агент. Агенты (активные или контрольные) будут упакованы в идентичные флаконы с маркировкой A или B. Упаковка будет производиться в исследовательской аптеке Университета Каэтано.

Диамминфторид серебра (Saforide, Toyo Seiyaku Kasei Co. Ltd. Осака, Япония). Сафорид — прозрачная бесцветная жидкость со слабым запахом аммиака. Это раствор диаммина фторида серебра [Ag(NH3)2F]. Он включает не менее 24,4 мас./об.% и не более 26,8 мас./об.% серебра (Ag), не менее 5,0 мас./об.% и не более 5,9 мас./об.% фтора (F).

Меры:

Первичный результат — клиническое уменьшение боли (чувствительность). Зубы будут изолированы ватной марлей, и субъекты будут сообщать о боли в зубах на 100-мм ВАШ (Ritter et al., 2006, документ прилагается) до лечения и после лечения 5-секундная струя сжатого воздуха на расстоянии 2 см от зуба. VAS будет привязан к «отсутствию боли» и «невыносимой боли». Последующий тест будет повторен через 24 часа и через 1 неделю.

Оценка будет проводиться на испанском языке (формы прилагаются). Мы предварительно протестировали шкалу, чтобы убедиться, что дескрипторы переведены правильно. Термины «чувствительность», «чувствительность дентина» и «боль» в этой литературе используются взаимозаменяемо. Для субъектов с несколькими тестируемыми зубами баллы по ВАШ будут усредняться, чтобы получить один балл для каждого субъекта в каждый момент времени. Первичной конечной точкой будет 1 неделя после лечения.

В исследовании будет проверено нанесение диамминфторида серебра за одно посещение, поскольку предыдущая работа показала, что однократное нанесение физически блокирует большинство дентинных канальцев и что дополнительные применения не требуются, поскольку чувствительность значительно снижается. Клиническая процедура заключается в том, что одноразовую микрощетку погружают в небольшую каплю диамминфторида серебра или контрольного образца, а затем наносят на поверхность на 1 секунду, как это делается в клинике. Затем поверхность осторожно просушивается воздухом и процедура повторяется.

Безопасность Повреждение тканей десны будет сфотографировано перед применением любых агентов для установления нормального исходного состояния. Ткани десны, окружающие каждый обработанный зуб, будут клинически исследованы сразу после лечения, через 24 часа и через неделю. Фотография конверта задания и удостоверения личности будет сделана одновременно, чтобы убедиться, что фотографии правильно учтены.

Первичной мерой безопасности будет эритема. Его оценивают визуально без увеличения с использованием стандартного стоматологического светильника. Эритему (красные изменения) оценивают по шкале от 1 до 3, где 1 — отсутствие покраснения, а 3 — сильное изменение. Для субъектов с более чем одним тестовым зубом баллы будут усреднены для всех тестовых зубов.

Гингивальный индекс (Löe, 1967) также будет использоваться для измерения воспаления десен.

Белые изменения, изъязвление и окрашивание будут вторичными мерами.

Белые изменения будут оцениваться как присутствующие или отсутствующие.

Изъязвление оценивается как присутствующее или отсутствующее.

Окрашивание (локальная аргирия) пришеечной десневой ткани оценивается как присутствующее или отсутствующее. Периоральная область также будет оцениваться на предмет наличия или отсутствия аргирии.

Обеспечение качества: будут два экзаменатора (док. Роччио Лацио и Ширли Ривера, которые не будут играть никакой роли в каком-либо другом аспекте исследования и будут слепы к целям исследования и групповым заданиям. Эксперты пройдут клиническую подготовку для оценки чувствительности и безопасности с использованием стандартных фотографий. В рамках обучения каждый экзаменатор будет оценивать 10 пациентов, не участвующих в рандомизированном исследовании, и будет рассчитана внутриклассовая корреляция (ICC). Каждый экзаменатор будет проверять каждого пациента. Каждый врач оценивает ткани десны на наличие эритемы, белых изменений, изъязвлений и окрашивания, а также делает клиническую фотографию ткани десны при каждом осмотре.

Тренировка по оценке эритемы. Обучаемые будут просматривать стандартные фотографии, на которых нет покраснения, есть небольшое покраснение и сильное покраснение. Затем каждый из них независимо обследует и оценивает всех 10 тренирующихся пациентов, выбранных для представления диапазона тяжести. Им будет разрешено ссылаться на стандартные фотографии во время рейтинга. Внутриклассовая корреляция будет рассчитана для двух экзаменаторов. Эксперты будут обучены достигать согласия с ICC = 0,8 или выше.

Тренинг по десневому индексу: Экзаменаторы будут проинструктированы клинически по GI. Затем каждый будет оценивать кровотечение вокруг премоляров у каждого из 5 пациентов, выбранных случайным образом из 10 подлежащих оценке. Будут подсчитаны баллы и рассчитан Wkappa для двух экзаменаторов. Эксперты будут обучены достигать согласия с ICC = 0,8 или выше.

Независимый эксперт, д-р Тар Чи Ау, который не будет знать об условиях исследования, будет отдельно оценивать фотографии тканей десны после лечения на наличие эритемы, белых изменений, изъязвлений и окрашивания так же, как клинический эксперт, но без доступ к предыдущим рейтингам. Фотографии будут замаскированы, чтобы избежать смещения из-за окрашивания зубов, и будут представлены исследователю в случайном порядке. Будет рассчитана внутриклассовая корреляция (ICC) для оценки надежности между экзаменаторами.

Были разработаны формы отчетов о случаях заболевания, и местный персонал обучен их использованию. Оригиналы форм и фотографий будут храниться в записной книжке сайта, храниться в запираемом шкафу и быть легко доступными для проверки. Все записи будут выполнены черными чернилами, подписаны и датированы. Копии будут сделаны и отправлены в координационный центр данных Вашингтонского университета для ввода и анализа.

Клиническая процедура: Все поверхности зубов, соответствующие критериям включения, будут обрабатываться во рту человека, но не более 3 поверхностей на пациента. Все поверхности в человеке получат одинаковую обработку. Поверхность изолируют ватным валиком, а затем осторожно просушивают хлопчатобумажной марлей. Одноразовую стоматологическую микрощетку (Kerr Quiktips) погружают в небольшую каплю фторида диаммина или воды, а затем наносят на поверхность на 1 секунду, как это делается в клинике. Затем поверхность будет аккуратно высушена на воздухе. Затем процедура будет повторяться.

В этот момент каждый из двух экспертов, не понимающих целей исследования и условий лечения, начнет оценку как чувствительности, так и безопасности. Последующая оценка будет проводиться через 24 часа и снова через 1 неделю.

Анализ:

Данные из двух мест будут проанализированы отдельно, чтобы продемонстрировать влияние лечения на зубную боль. Чтобы подтвердить уменьшение боли (чувствительность, клинические показания), средние баллы разницы между баллами ВАШ до лечения и после лечения для каждого человека будут рассчитываться для каждой временной точки (сразу после лечения и через 24 часа и 1 неделю после лечения) и t -тесты будут использоваться для сравнения изменений. Первичная конечная точка будет через 1 неделю. Линейная регрессия GEE будет использоваться во вторичном анализе для сравнения уменьшения боли в трех временных точках, где результатом является чувствительность в трех временных точках, исходная боль является ковариантной, а надежные стандартные ошибки используются для учета множественных наблюдения по предмету. Кроме того, в каждый момент времени будет проводиться отдельный ковариационный анализ для сравнения снижения боли благодаря активному лечению между двумя исследовательскими центрами, где результатом является боль в конкретный момент времени, исходная боль вводится как ковариата, в качестве факторов вводятся лечение и место, а также группа лечения по месту взаимодействия.

Точный критерий Фишера будет использоваться для оценки того, есть ли больше субъектов с показателем эритемы > 1 в группе диамминфторида серебра по сравнению с контрольной группой. (Тесты будут проводиться отдельно в каждый период времени, сразу после лечения, через 24 часа и через 1 неделю.) Первоначально тесты будут проводиться отдельно на каждом объекте, а затем будут объединены оба объекта, чтобы увеличить статистическую мощность для обнаружения различий в мерах безопасности. Первичная конечная точка будет оцениваться через 24 часа. Стьюдентный тест позволит оценить любые различия в десневом индексе. Сообщается о любых белых изменениях, изъязвлениях и окрашивании (аргирии).

Анализ мощности:

Данные с двух участков будут проанализированы отдельно, и мощность будет описана для анализа отдельных участков.

Снижение чувствительности зубов (клинические показания): Первичная конечная точка будет оцениваться через 7 дней после лечения. В аналогичном исследовании десенсибилизации, в котором сравнивали несколько устройств, включая предикатное устройство (Ritter et al., 2006, документ прилагается), боль в отчетах о воздушной струе для Duraphat снизилась с 36,9 (SD = 26,2) в начале исследования до 20,8 (SD = 4,3). через 24 недели после лечения. Мы ожидаем аналогичного или гораздо большего падения через 7 дней с DASF, основываясь на неопубликованной работе Университета Гонконга (данные прилагаются), и незначительного падения или его отсутствия в результате применения стерильной воды. Данные Гонконга предполагают, что мы добьемся гораздо большего снижения чувствительности зубов, чем наблюдалось в исследовании Риттера. Таким образом, размер выборки 31 человек в группе позволит определить размер эффекта от 0,64 (рассчитано на основе работы Дюрафата) и выше с альфой 0,05 и мощностью 0,8 (односторонний тест, онлайн-калькулятор: http://www.danielsoper). .com/statcalc/calc47.aspx). Чтобы увеличить статистическую мощность для обнаружения меньших различий, данные о результатах также будут проанализированы для обоих сайтов вместе взятых.

Мы ожидаем отсутствия отсева (или, по крайней мере, очень низкого) за короткий период исследования, но для учета возможного отсева размер выборки будет увеличен до 144 или 72 на сайт.

На основе точного критерия Фишера и отдельных анализов по участкам с участием всего 25 субъектов в группе мощность составляет 86% для выявления разницы в доле субъектов с показателем воспаления десен >1 из 10 из 25 (40%) по сравнению с 1 из 25 (4%) и 85%, чтобы обнаружить разницу в 8 из 25 (32%) и 0 из 25 (0%). Чтобы увеличить статистическую мощность для обнаружения меньших различий, результаты безопасности будут также проанализированы для обеих площадок вместе взятых. На основе точного критерия Фишера с 50 субъектами в группе мощность составляет 84% для обнаружения разницы 9 из 50 (18%) по сравнению с 1 из 50 (2%) и 80% для обнаружения разницы 4 из 50 ( 8%) по сравнению с 0 из 50 (0%) (Бертил Олофоссон, StudySize, версия 2.0.4, CreoStat HB, 2007). Примечание: в недавних исследованиях не сообщалось о каких-либо воспалительных изменениях десен, и мы не ожидаем их появления.