Effetti del fluoruro d'argento DIammina sulla sensibilità dei denti

Obiettivo specifico: Lo scopo di questo studio è confermare l'efficacia clinica e la sicurezza del fluoruro d'argento diammino topico (DASF) come desensibilizzante dentale negli adulti confrontandolo con l'applicazione di acqua sterile.

Design: Questo è uno studio clinico in cieco, randomizzato con due gruppi. Lo studio durerà 1 settimana.

Siti di studio: lo studio sarà condotto in due diversi siti in Perù (Università Cayetano e Universidad Andina del Cusco). La Cayetano University è una delle principali università private del Sud America. È un destinatario dei fondi Fogerty International Center da NIH e ha una storia di collaborazione di successo con le università statunitensi, inclusa l'Università di Washington. Il dottor Castillo, il ricercatore principale, ha ricevuto la sua formazione in ortodonzia presso l'Università di Washington e conosce le procedure delle sperimentazioni cliniche statunitensi.

Soggetti: i partecipanti saranno 144 adulti (dai 18 ai 50 anni). Saranno inclusi maschi e femmine. Ogni sito (Cayetano e Cusco) recluterà 72 soggetti.

Criteri di inclusione: per essere inclusi, il soggetto deve avere almeno un canino o premolare mascellare o mandibolare vitale con un difetto cervicale sulla superficie buccale e ipersensibilità clinica in risposta all'aria con un punteggio non inferiore a 15 sulla VAS per il dolore (descritto di seguito ). L'individuo avrà tessuto gengivale generalmente sano che circonda questo dente e nessuna ulcerazione e nessuna leucoplachia (cambiamenti bianchi) in questo tessuto gengivale.

Criteri di esclusione: Saranno esclusi i soggetti che utilizzano qualsiasi tipo di desensibilizzante dentale disponibile in commercio, hanno ricevuto un trattamento con vernice al fluoro nell'ultimo mese o che stanno assumendo farmaci su prescrizione di qualsiasi tipo, stanno assumendo abitualmente aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei, e le donne in gravidanza. Saranno esclusi gli individui che utilizzano tabacco senza fumo. Saranno esclusi gli individui con sensibilità nota all'argento o ad altri ioni di metalli pesanti.

Reclutamento dei soggetti: i soggetti saranno reclutati dalle popolazioni di pazienti della Scuola di Odontoiatria dell'Università Cayetano e della Scuola di Odontoiatria dell'Universidad Andina del Cusco. Ai soggetti verrà offerto un piccolo incentivo finanziario per la partecipazione, pagato come $ 10 US alla seconda visita (24 ore) e $ 20 US al controllo di 1 settimana.

Protezione dei soggetti umani: l'Institutional Review Board dell'Università Cayetano esaminerà il protocollo e si otterrà il consenso informato di tutti i partecipanti. Il Cayetano IRB ha familiarità con le procedure degli Stati Uniti perché il lavoro di livello NIH viene svolto lì.

Condizioni di trattamento: i soggetti verranno assegnati in modo casuale a un'applicazione topica di DASF o acqua sterile. La randomizzazione sarà stratificata in base al sito dello studio e al punteggio di sensibilità al basale a un getto d'aria pressurizzata di 5 secondi a 2 cm di distanza dal dente (vedere la descrizione delle misure di seguito). L'odore non è una minaccia per l'accecamento perché l'odore non è rilevabile clinicamente quando si utilizzano quantità così piccole. Il gusto non è una minaccia in questo studio perché vengono applicate solo quantità di mg di materiale e il dente viene asciugato all'aria dopo l'applicazione.

Le assegnazioni di trattamento casuali saranno generate dallo statistico del progetto. La randomizzazione ai due trattamenti verrà effettuata con la stratificazione nel sito dello studio e il punteggio del dolore al basale (<37 e ≥37) e il blocco per garantire che i due gruppi di trattamento siano bilanciati durante il periodo di studio e all'interno di ogni strato. La stratificazione a 37 è stata scelta dalla letteratura (Ritter et al., 2006, articolo allegato) per garantire l'equilibrio. Un pre-test della VAS con 10 soggetti pre-test in Perù ha confermato che la risposta media era in questo intervallo. Le dimensioni dei blocchi saranno pari a 2 o 4 e saranno scelte casualmente con probabilità rispettivamente di 2/3 e 1/3. L'elenco di randomizzazione sarà preparato utilizzando la funzione "campione" del software statistico R (versione 2.7.1, The R Foundation for Statistical Computing, 2008). Gli incarichi verranno registrati su foglietti numerati progressivamente all'interno di ogni strato e successivamente inseriti in buste sigillate numerate progressivamente per strato. Lo statistico manterrà l'elenco principale e il codice non verrà violato fino a quando tutti i dati non saranno analizzati. Il medico aprirà la busta e applicherà l'agente. Gli agenti (attivi o di controllo) saranno confezionati in flaconi identici etichettati come A o B. Il confezionamento sarà effettuato dalla farmacia sperimentale dell'Università di Cayetano.

Fluoruro di argento diamminico (Saforide, Toyo Seiyaku Kasei Co. Ltd. Osaka, Giappone) verrà utilizzato. Saforide è un liquido limpido e incolore con un debole odore di ammoniaca. È una soluzione di fluoruro di argento diammino [Ag(NH3)2F]. Comprende non meno del 24,4% in peso/volume e non più del 26,8% in peso/volume di argento (Ag), non meno del 5,0% in peso/volume e non più del 5,9% in peso/volume di fluoro (F).

Le misure:

Risultato primario - Riduzione clinica del dolore (sensibilità) - I denti saranno isolati con garza di cotone e i soggetti riporteranno il dolore ai denti su una VAS da 100 mm (Ritter et al., 2006, documento allegato) prima del trattamento e dopo il trattamento a un Soffio di aria compressa di 5 secondi a 2 cm di distanza dal dente. Il VAS sarà ancorato con "nessun dolore" e "dolore intollerabile". Il test di follow-up verrà ripetuto a 24 ore e 1 settimana dopo.

La valutazione sarà condotta in spagnolo (moduli allegati). Abbiamo pretestato la scala per essere sicuri che i descrittori siano tradotti correttamente. I termini "sensibilità", "sensibilità dentinale" e "dolore" sono usati in modo intercambiabile in questa letteratura. Per i soggetti con più denti di prova, i punteggi VAS saranno mediati per produrre un punteggio per soggetto in ogni punto temporale. L'endpoint primario sarà 1 settimana dopo il trattamento.

Lo studio testerà l'applicazione del fluoruro di argento diammina in una singola visita perché il lavoro precedente mostra che una singola applicazione blocca fisicamente la maggior parte dei tubuli dentinali e che non sono necessarie ulteriori applicazioni, poiché la sensibilità è ridotta in modo significativo. La procedura clinica consiste nell'immergere una microspazzola monouso in una piccola goccia di fluoruro di diammina argento o nel controllo e quindi applicarla sulla superficie per 1 secondo, come avviene clinicamente. Quindi la superficie viene asciugata delicatamente all'aria e la procedura viene ripetuta.

Sicurezza I danni ai tessuti gengivali saranno fotografati prima dell'applicazione di qualsiasi agente per stabilire la normale condizione di base. I tessuti gengivali che circondano ciascun dente trattato saranno esaminati clinicamente immediatamente dopo il trattamento, a 24 ore e una settimana dopo. Contemporaneamente verrà scattata una fotografia della busta dell'incarico e del documento d'identità per assicurarsi che le foto siano adeguatamente contabilizzate.

La misura di sicurezza primaria sarà l'eritema. Sarà valutato visivamente senza ingrandimento utilizzando una lampada dentale standard. L'eritema (cambiamenti rossi) sarà valutato su una scala da 1 a 3, dove 1 è assenza di rossore e 3 è un cambiamento grave. Per i soggetti con più di un dente di prova, i punteggi saranno mediati per tutti i denti di prova.

L'indice gengivale (Löe, 1967) sarà utilizzato anche per misurare l'infiammazione gengivale.

I cambiamenti bianchi, l'ulcerazione e la colorazione saranno misure secondarie.

I cambi bianchi saranno valutati come presenti o assenti.

L'ulcerazione sarà valutata come presente o assente.

La colorazione (argiria localizzata) del tessuto gengivale cervicale sarà classificata come presente o assente. Verrà valutata anche la zona periorale per argiria, presente o assente.

Garanzia di qualità: ci saranno due esaminatori (Drs. Roccio Lazio e Shirley Rivera, che non avranno alcun ruolo in nessun altro aspetto dello studio e saranno ciechi rispetto agli obiettivi di studio e ai compiti di gruppo. Gli esaminatori saranno addestrati clinicamente per valutare la sensibilità e per la valutazione della sicurezza, utilizzando fotografie standard. Come parte della formazione, ciascun esaminatore valuterà 10 pazienti che non fanno parte dello studio randomizzato e verrà calcolata la correlazione intraclasse (ICC). Ogni esaminatore testerà ogni paziente. Ogni esaminatore valuterà i tessuti gengivali per eritema, alterazioni del bianco, ulcerazione e colorazione e ad ogni esame scatterà anche una fotografia clinica del tessuto gengivale.

Addestramento per la valutazione dell'eritema: i tirocinanti visualizzeranno fotografie standard che non mostrano arrossamenti, alcuni arrossamenti e arrossamenti gravi. Ognuno di loro esaminerà e valuterà tutti e 10 i pazienti in formazione in modo indipendente, scelti per rappresentare una gamma di gravità. Saranno autorizzati a fare riferimento alle foto standard durante la valutazione. La correlazione intraclasse verrà calcolata per i due esaminatori. Gli esaminatori saranno formati per raggiungere un accordo con ICC=0.8 o migliore

Formazione per l'indice gengivale: gli esaminatori saranno istruiti clinicamente sull'IG. Quindi ciascuno valuterà il sanguinamento attorno ai premolari in ciascuno dei 5 pazienti scelti a caso tra i 10 da valutare. Verranno calcolati i punteggi e calcolata la Wkappa per i due esaminatori. Gli esaminatori saranno formati per raggiungere un accordo con ICC=0.8 o migliore

Un esaminatore indipendente, il Dr. Tar Chee Aw, che sarà cieco alle condizioni dello studio, valuterà separatamente le fotografie post-trattamento dei tessuti gengivali per eritema, cambiamenti bianchi, ulcerazione e colorazione nello stesso modo dell'esaminatore clinico ma senza accesso alle valutazioni precedenti. Le fotografie saranno mascherate per evitare pregiudizi dovuti alla colorazione dei denti e saranno presentate all'esaminatore in ordine casuale. Verrà calcolata la correlazione intraclasse (ICC) per valutare l'affidabilità tra esaminatori.

Sono stati sviluppati moduli di segnalazione dei casi e il personale locale è stato addestrato al loro utilizzo. I moduli e le fotografie originali saranno conservati in un taccuino del sito, conservati in un armadietto chiuso a chiave e saranno prontamente disponibili per la verifica. Tutte le voci saranno in inchiostro nero, firmate e datate. Verranno effettuate copie e inviate al centro di coordinamento dei dati presso l'Università di Washington per l'inserimento e l'analisi.

Procedura clinica: tutte le superfici dentali che soddisfano i criteri di ammissione saranno trattate nella bocca di un individuo fino a un limite di 3 superfici per paziente. Tutte le superfici di un individuo riceveranno lo stesso trattamento. La superficie andrà isolata con un batuffolo di cotone e poi asciugata delicatamente con garza di cotone. Un microspazzolino dentale monouso (Kerr Quiktips) verrà immerso in una piccola goccia di fluoruro di argento diammina o acqua e quindi applicato sulla superficie per 1 secondo, come avviene clinicamente. Quindi la superficie verrà asciugata delicatamente all'aria. Quindi la procedura verrà ripetuta.

A questo punto ciascuno dei due esaminatori, cieco agli obiettivi dello studio e alla condizione del trattamento, inizierà la valutazione sia per la sensibilità che per la sicurezza. La valutazione di follow-up sarà condotta a 24 ore e di nuovo a 1 settimana.

Analisi:

I dati dei due siti saranno analizzati separatamente per dimostrare l'effetto del trattamento sul dolore ai denti. Per confermare la riduzione del dolore (sensibilità, indicazione clinica), verranno calcolati i punteggi medi della differenza tra i punteggi VAS pre-trattamento e post-trattamento per ciascun individuo per ciascun punto temporale (immediatamente dopo il trattamento e 24 ore e 1 settimana dopo il trattamento) e t -i test verranno utilizzati per confrontare le modifiche. L'endpoint primario sarà a 1 settimana. La regressione lineare GEE verrà utilizzata in un'analisi secondaria per confrontare la riduzione del dolore nei tre punti temporali, dove il risultato è la sensibilità ai tre punti temporali, il dolore di base è una covariata e vengono utilizzati errori standard robusti per tenere conto di più osservazioni per soggetto. Inoltre, verranno eseguite analisi separate della covarianza in ciascun punto temporale per confrontare la riduzione del dolore dovuta al trattamento attivo tra i due siti di studio, dove il risultato è il dolore in un determinato momento, il dolore al basale viene inserito come covariata, e il trattamento e il sito, nonché l'interazione gruppo di trattamento per sito, vengono inseriti come fattori.

Il test esatto di Fisher verrà utilizzato per valutare se ci sono più soggetti con punteggio di eritema >1 nel gruppo fluoruro diammina argento rispetto al gruppo di controllo. (I test saranno condotti separatamente in ciascun periodo di tempo, immediatamente dopo il trattamento, a 24 ore e 1 settimana.) Inizialmente i test saranno condotti separatamente per sito, quindi combinando entrambi i siti per aumentare la potenza statistica per rilevare differenze nelle misure di sicurezza. L'endpoint primario sarà valutato a 24 ore. Un test t-test valuterà eventuali differenze nell'indice gengivale. Verranno segnalati eventuali cambiamenti bianchi, ulcerazioni e macchie (argiria).

Analisi di potenza:

I dati dei due siti saranno analizzati separatamente e la potenza è descritta per le analisi separate del sito.

Riduzione della sensibilità dei denti (indicazione clinica): l'end point primario sarà valutato 7 giorni dopo il trattamento. In uno studio di desensibilizzazione simile che ha confrontato diversi dispositivi, incluso il dispositivo predicato (Ritter et al., 2006, articolo allegato), i rapporti sul dolore al getto d'aria per Duraphat sono scesi da 36,9 (SD=26,2) al basale a 20,8 (SD=4,3) a 24 settimane dopo il trattamento. Ci aspettiamo un calo simile o molto maggiore dopo 7 giorni con DASF, sulla base di un lavoro non pubblicato dell'Università di Hong Kong (dati allegati) e un calo minimo o nullo dall'applicazione di acqua sterile. I dati di Hong Kong suggeriscono che otterremo una riduzione della sensibilità dei denti molto maggiore rispetto a quanto osservato nello studio Ritter. Pertanto, una dimensione del campione di 31 in un gruppo consentirà il rilevamento della dimensione dell'effetto da 0,64 (calcolato dal lavoro Duraphat) in su con un alfa di 0,05 e una potenza di 0,8 (test unilaterale, calcolatore online: http://www.danielsoper .com/statcalc/calc47.aspx). Per aumentare il potere statistico di rilevare differenze minori, i dati dei risultati saranno analizzati anche per entrambi i siti combinati.

Non ci aspettiamo alcun attrito (o almeno molto basso) nel breve periodo di tempo dello studio, ma per tenere conto del possibile attrito, la dimensione del campione sarà gonfiata a 144 o 72 per sito.

In base al test esatto di Fisher e ad analisi separate per centro con solo 25 soggetti per gruppo, la capacità è dell'86% di rilevare una differenza nella proporzione di soggetti con un punteggio di infiammazione gengivale >1 su 10 su 25 (40%) rispetto a 1 su 25 (4%) e 85% per rilevare una differenza di 8 su 25 (32%) rispetto a 0 su 25 (0%). Per aumentare il potere statistico di rilevare differenze minori, saranno analizzati anche i risultati di sicurezza per entrambi i siti combinati. Sulla base del test esatto di Fisher con 50 soggetti per gruppo, la potenza è dell'84% per rilevare una differenza di 9 su 50 (18%) rispetto a 1 su 50 (2%) e dell'80% per rilevare una differenza di 4 su 50 ( 8%) contro 0 su 50 (0%) (Bertil Olofosson, StudySize, Versione 2.0.4, CreoStat HB, 2007). Nota: nessuno studio recente ha riportato alterazioni infiammatorie gengivali, né ci aspettiamo di vederne alcuna.