Účinky DIaminu fluoridu stříbra na citlivost zubů

Specifický cíl: Účelem této studie je potvrdit klinickou účinnost a bezpečnost topického diaminfluoridu stříbrného (DASF) jako desenzibilizátoru zubů u dospělých srovnáním s aplikací sterilní vody.

Design: Toto je zaslepená, randomizovaná klinická studie se dvěma skupinami. Studie bude trvat 1 týden.

Studijní místa: Studie bude provedena na dvou různých místech v Peru (Cayetano University a Universidad Andina del Cusco). Cayetano University je hlavní soukromá univerzita v Jižní Americe. Je příjemcem finančních prostředků Fogerty International Center od NIH a má za sebou historii úspěšné spolupráce s americkými univerzitami, včetně University of Washington. Dr. Castillo, hlavní výzkumný pracovník, získal školení v ortodoncii na Washingtonské univerzitě a je obeznámen s postupy amerických klinických studií.

Předměty: Účastníky bude 144 dospělých (18 až 50 let). Budou zahrnuti muži i ženy. Každé místo (Cayetano a Cusco) přijme 72 subjektů.

Kritéria pro zařazení: Aby mohl být subjekt zařazen, musí mít alespoň jeden vitální maxilární nebo mandibulární hrot nebo premolár s cervikálním defektem na bukálním povrchu a klinickou přecitlivělostí v reakci na vzduch se skóre ne menším než 15 na VAS pro bolest (popsáno níže ). Jedinec bude mít obecně zdravou tkáň dásně obklopující tento zub a žádnou ulceraci a žádnou leukoplakii (bílé změny) v této gingivální tkáni.

Kritéria vyloučení: Vyloučeni budou jedinci, kteří používají jakýkoli typ komerčně dostupného desenzibilizátoru zubů, podstoupili ošetření fluoridovým lakem během posledního měsíce nebo kteří užívají léky na předpis jakéhokoli druhu, obvykle užívají aspirin nebo nesteroidní protizánětlivé léky, a ženy, které jsou těhotné. Osoby užívající bezdýmný tabák budou vyloučeny. Jedinci se známou citlivostí na stříbro nebo jiné ionty těžkých kovů budou vyloučeni.

Nábor subjektů: Subjekty se budou rekrutovat z populací pacientů z Cayetano University School of Dentistry a Universidad Andina del Cusco School of Dentistry. Subjektům bude nabídnuta malá finanční pobídka za účast, zaplacená jako 10 USD při druhé návštěvě (24 hodin) a 20 USD při 1-týdenní kontrole.

Ochrana lidských subjektů: Institucionální kontrolní komise Cayetano University protokol přezkoumá a od všech účastníků bude získán informovaný souhlas. Cayetano IRB zná americké postupy, protože se tam provádí práce na úrovni NIH.

Podmínky léčby: Subjektům bude náhodně přidělena místní aplikace DASF nebo sterilní vody. Randomizace bude stratifikována na místě studie a základním skóre citlivosti na 5sekundový proud stlačeného vzduchu ve vzdálenosti 2 cm od zubu (viz popis opatření níže). Zápach nepředstavuje hrozbu oslepení, protože při použití tak malých množství není zápach klinicky zjistitelný. Chuť není v této studii hrozbou, protože se aplikuje pouze mg množství materiálu a zub je po aplikaci vysušen na vzduchu.

Náhodné přiřazení ošetření bude generovat statistik projektu. Randomizace na dvě léčby bude provedena se stratifikací na místě studie a základním skóre bolesti (<37 a ≥37) a blokováním, aby se zajistilo, že dvě léčebné skupiny budou vyvážené v průběhu studijního období a v rámci každé vrstvy. Stratifikace na 37 byla zvolena z literatury (Ritter et al., 2006, článek v příloze), aby byla zajištěna rovnováha. Předběžný test VAS s 10 předtestovanými subjekty v Peru potvrdil, že průměrná odpověď byla v tomto rozmezí. Velikosti bloků se budou rovnat 2 nebo 4 a budou vybrány náhodně s pravděpodobností 2/3 a 1/3. Randomizační seznam bude připraven pomocí funkce "vzorek" statistického softwaru R (verze 2.7.1, The R Foundation for Statistical Computing, 2008). Úkoly budou zaznamenány na útržcích papíru očíslovaných postupně v každé vrstvě a poté vloženy do zapečetěných obálek postupně očíslovaných podle vrstev. Statistik si ponechá hlavní seznam a kód nebude porušen, dokud nebudou analyzována všechna data. Lékař otevře obálku a aplikuje agent. Látky (aktivní nebo kontrolní) budou baleny do identických lahviček označených jako A nebo B. Balení provede výzkumná lékárna na Cayetano University.

Diamin fluorid stříbrný (Saforide, Toyo Seiyaku Kasei Co. Ltd. Ósaka, Japonsko). Saforid je čirá a bezbarvá kapalina se slabým zápachem po amoniaku. Jedná se o roztok diaminfluoridu stříbrného [Ag(NH3)2F]. Zahrnuje ne méně než 24,4 w/v % a ne více než 26,8 w/v % stříbra (Ag), ne méně než 5,0 w/v % a ne více než 5,9 w/v % fluoru (F).

Opatření:

Primární výsledek – Klinické snížení bolesti (citlivosti) – Zuby budou izolovány bavlněnou gázou a subjekty budou hlásit bolest zubů na 100mm VAS (Ritter et al., 2006, přiložený papír) před ošetřením a po ošetření na 5sekundový proud stlačeného vzduchu ve vzdálenosti 2 cm od zubu. VAS bude ukotven s „žádnou bolestí“ a „nesnesitelnou bolestí“. Následný test se bude opakovat za 24 hodin a 1 týden později.

Hodnocení bude probíhat ve španělštině (formuláře v příloze). Předběžně jsme otestovali stupnici, abychom se ujistili, že deskriptory jsou správně přeloženy. Pojmy "citlivost", "citlivost na dentin" a "bolest" se v této literatuře používají zaměnitelně. U subjektů s více testovacími zuby se skóre VAS zprůměruje, aby se získalo jedno skóre na subjekt v každém časovém bodě. Primární cílový bod bude 1 týden po léčbě.

Studie bude testovat aplikaci diaminfluoridu stříbrného při jediné návštěvě, protože předchozí práce ukazují, že jediná aplikace fyzicky blokuje většinu dentinových tubulů a že další aplikace nejsou nutné, protože citlivost je výrazně snížena. Klinický postup spočívá v tom, že se mikrokartáček na jedno použití ponoří do malé kapky diaminfluoridu stříbrného nebo kontroly a poté se na 1 sekundu přiloží na povrch, jak se to dělá klinicky. Poté se povrch jemně osuší na vzduchu a postup se opakuje.

Bezpečnostní Poškození tkání dásní bude vyfotografováno před aplikací jakéhokoli činidla, aby se stanovil normální základní stav. Gingivální tkáně obklopující každý ošetřený zub budou klinicky vyšetřeny ihned po ošetření, za 24 hodin a jeden týden později. Současně bude pořízena fotografie obálky se zadáním a průkazu totožnosti, abyste se ujistili, že fotografie jsou řádně zaúčtovány.

Primárním bezpečnostním opatřením bude erytém. Bude se posuzovat vizuálně bez zvětšení pomocí standardního dentálního světla. Erytém (červené změny) bude hodnocen na stupnici od 1 do 3, kde 1 znamená žádné zarudnutí a 3 znamená závažnou změnu. U subjektů s více než jedním testovacím zubem bude skóre zprůměrováno pro všechny testovací zuby.

Gingival Index (Löe,1967) bude také použit k měření zánětu dásní.

Bílé změny, ulcerace a barvení budou sekundárními opatřeními.

Bílé změny budou hodnoceny jako přítomné nebo nepřítomné.

Ulcerace bude hodnocena jako přítomná nebo nepřítomná.

Zbarvení (lokalizovaná argyrie) cervikální gingivální tkáně bude hodnoceno jako přítomné nebo nepřítomné. Periorální oblast bude také hodnocena na argyrii, přítomnou nebo nepřítomnou.

Zajištění kvality: Budou dva zkoušející (Dr. Roccio Lazio a Shirley Rivera, kteří nebudou mít žádnou roli v žádném jiném aspektu studia a budou slepí vůči studijním cílům a skupinovým úkolům. Zkoušející budou klinicky vyškoleni k posouzení citlivosti a posouzení bezpečnosti pomocí standardních fotografií. V rámci školení každý zkoušející ohodnotí 10 pacientů, kteří nejsou součástí randomizované studie, a vypočítá se korelace uvnitř třídy (ICC). Každý vyšetřující otestuje každého pacienta. Každý vyšetřující ohodnotí gingivální tkáně z hlediska erytému, bílých změn, ulcerace a barvení a také pořídí klinickou fotografii gingivální tkáně při každém vyšetření.

Trénink na hodnocení erytému: Školenci si prohlédnou standardní fotografie, které nevykazují žádné zarudnutí, určité zarudnutí a výrazné zarudnutí. Každý z nich pak nezávisle vyšetří a ohodnotí všech 10 cvičených pacientů, vybraných tak, aby reprezentovali rozsah závažnosti. Při hodnocení se budou moci odvolávat na standardní fotografie. Vnitrotřídní korelace bude vypočtena pro dva zkoušející. Zkoušející budou vyškoleni, aby dosáhli shody s ICC=0,8 nebo lepší

Školení pro gingivální index: Zkoušející budou klinicky poučeni o GI. Poté každý vyhodnotí krvácení kolem premolárů u každého z 5 pacientů vybraných náhodně z 10, kteří mají být hodnoceni. Pro dva zkoušející budou vypočítány body a Wkappa. Zkoušející budou vyškoleni, aby dosáhli shody s ICC=0,8 nebo lepší

Nezávislý zkoušející, Dr. Tar Chee Aw, který bude slepý k podmínkám studie, bude samostatně hodnotit fotografie gingiválních tkání po ošetření na erytém, bílé změny, ulceraci a barvení stejným způsobem jako klinický zkoušející, ale bez přístup k dřívějším hodnocením. Fotografie budou maskovány, aby se zabránilo zkreslení způsobenému barvením zubů, a budou předloženy zkoušejícímu v náhodném pořadí. Bude vypočítána korelace uvnitř třídy (ICC) pro posouzení spolehlivosti mezi zkoušejícími.

Byly vyvinuty formuláře pro hlášení případů a místní zaměstnanci byli vyškoleni v jejich používání. Originální formuláře a fotografie budou uloženy v poznámkovém bloku, v uzamčené skříni a budou snadno dostupné pro audit. Všechny příspěvky budou vytištěny černým inkoustem, podepsané a datované. Budou vytvořeny kopie a odeslány do centra pro koordinaci dat na Washingtonské univerzitě k zadání a analýze.

Klinický postup: Všechny povrchy zubů, které splňují vstupní kritéria, budou ošetřeny v ústech jednotlivce až do limitu 3 povrchů na pacienta. Všechny povrchy u jednotlivce budou ošetřeny stejným způsobem. Povrch bude izolován bavlněným válečkem a poté bude jemně vysušen bavlněnou gázou. Jednorázový zubní mikrokartáček (Kerr Quiktips) se ponoří do malé kapky diaminfluoridu stříbrného nebo vody a poté se na 1 sekundu aplikuje na povrch, jak se to dělá klinicky. Poté bude povrch jemně vysušen na vzduchu. Poté se postup bude opakovat.

V tomto okamžiku každý ze dvou zkoušejících, slepý k cílům studie a léčebným podmínkám, zahájí hodnocení citlivosti i bezpečnosti. Následné hodnocení bude provedeno po 24 hodinách a znovu po 1 týdnu.

Analýza:

Data ze dvou pracovišť budou analyzována samostatně, aby se prokázal účinek léčby na bolest zubů. Aby se potvrdilo snížení bolesti (citlivost, klinická indikace), vypočítá se průměrné rozdílové skóre mezi skóre VAS před léčbou a po léčbě pro každého jednotlivce pro každý časový bod (bezprostředně po léčbě a 24 hodin a 1 týden po léčbě) at -testy budou použity k porovnání změn. Primárním koncovým bodem bude 1 týden. Lineární regrese GEE bude použita v sekundární analýze k porovnání snížení bolesti ve třech časových bodech, kde výsledkem je citlivost ve třech časových bodech, základní bolest je kovariát a robustní standardní chyby se používají k zohlednění více pozorování na předmět. Kromě toho budou v každém časovém bodě provedeny samostatné analýzy kovariance pro porovnání snížení bolesti v důsledku aktivní léčby mezi dvěma studijními místy, kde výsledkem je bolest v konkrétním časovém bodě, výchozí bolest je zadána jako kovariance, a léčba a místo, stejně jako interakce mezi léčebnými skupinami, se zadávají jako faktory.

Fisherův exaktní test bude použit k posouzení, zda existuje více subjektů se skóre erytému >1 ve skupině s diaminfluoridem stříbrným oproti kontrolní skupině. (Testy budou prováděny samostatně v každém časovém období, bezprostředně po ošetření, 24 hodin a 1 týden.) Zpočátku budou testy prováděny odděleně pro jednotlivá pracoviště a poté zkombinováním obou lokalit, aby se zvýšila statistická síla pro zjištění rozdílů v bezpečnostních opatřeních. Primární koncový bod bude vyhodnocen za 24 hodin. Případné rozdíly v gingiválním indexu posoudí t-test. Budou hlášeny jakékoli bílé změny, ulcerace a barvení (argyrie).

Analýza výkonu:

Data ze dvou lokalit budou analyzována odděleně a výkon je popsán pro samostatné analýzy lokality.

Snížení citlivosti zubů (klinická indikace): Primární cílový bod bude hodnocen 7 dní po léčbě. V podobné desenzibilizační studii srovnávající několik zařízení včetně predikátového zařízení (Ritter et al., 2006, papír v příloze) poklesla bolest na základě vzduchového výbuchu pro Duraphat z 36,9 (SD = 26,2) na začátku na 20,8 (SD = 4,3). 24 týdnů po léčbě. Očekáváme podobný nebo mnohem větší pokles po 7 dnech s DASF, na základě nepublikované práce z University of Hong Kong (data v příloze) a malý nebo žádný pokles z aplikace sterilní vody. Hongkongská data naznačují, že dosáhneme mnohem většího snížení citlivosti zubů, než bylo pozorováno ve studii Ritter. Velikost vzorku 31 ve skupině tedy umožní detekci velikosti efektu od 0,64 (vypočteno z práce Duraphat) výše s hodnotou alfa 0,05 a sílou 0,8 (jednostranný test, online kalkulačka: http://www.danielsoper .com/statcalc/calc47.aspx). Aby se zvýšila statistická síla pro detekci menších rozdílů, budou výsledná data také analyzována pro obě lokality dohromady.

Očekáváme, že během krátké doby studie nedojde k žádnému (nebo alespoň velmi nízkému) úbytku, ale aby se zohlednilo možné opotřebování, velikost vzorku bude nafouknuta na 144 nebo 72 na místo.

Na základě Fisherova exaktního testu a samostatných analýz podle místa s pouze 25 subjekty na skupinu je schopnost 86 % detekovat rozdíl v podílu subjektů se skóre zánětu dásní >1 z 10 z 25 (40 %) oproti 1 z 25 (4 %) a 85 % k detekci rozdílu 8 z 25 (32 %) oproti 0 z 25 (0 %). Pro zvýšení statistické schopnosti detekovat menší rozdíly budou bezpečnostní výsledky analyzovány také pro obě lokality dohromady. Na základě Fisherova exaktního testu s 50 subjekty na skupinu je síla 84 % k odhalení rozdílu 9 z 50 (18 %) oproti 1 z 50 (2 %) a 80 % k odhalení rozdílu 4 z 50 ( 8 %) oproti 0 z 50 (0 %) (Bertil Olofosson, StudySize, verze 2.0.4, CreoStat HB, 2007). Poznámka: žádné nedávné studie nezaznamenaly žádné zánětlivé změny dásní a ani neočekáváme, že bychom nějaké zaznamenali.