复发或难治性弥漫性大 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者

Ofatumumab 是一种全人源单克隆 IgG1κ 抗体，靶向分化抗原 20 (CD20) 表位的新型簇。 临床前数据显示，ofatumumab 对具有低 CD20 抗原密度和补体抑制分子表达增加的 B 细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病细胞系具有活性。 Ofatumumab 在诱导 B 细胞系裂解以及杀死对利妥昔单抗有耐药性的新鲜 B 慢性淋巴细胞白血病细胞方面优于利妥昔单抗。 与利妥昔单抗相比，奥法木单抗具有更慢的解离速率和更稳定的 CD20 结合，并且与利妥昔单抗相比靶向 CD20 抗原的不同表位 [Teeling, 2004, Teeling, 2006]。 在食蟹猴中，奥法木单抗诱导的外周血和淋巴结 B 细胞耗竭的持续时间长于利妥昔单抗 [Dechant, 2003]。

Ofatumumab 诱导补体依赖性细胞毒性 (CDC) 的能力已经在化疗难治性 DLBCL 患者的分离淋巴瘤细胞中进行了专门研究 [Cillessen, 2007]。 Ofatumumab 和利妥昔单抗诱导了所有测试的 DLBCL 样品的 CDC，包括 DLBCL 细胞系 SUDHL-4、SUDHL-5 和 HT 以及来自 10 名化疗难治性 DLBCL 患者的淋巴瘤细胞。

与利妥昔单抗相比，奥法木单抗在十个 DLBCL 肿瘤样本中的九个中显着更有效地诱导 CDC (p=0.001)。 与利妥昔单抗的 LD50（6.4 ± 4.9 μg/mL，p=0.04）相比，奥法木单抗的致死剂量 (LD50) (0.1 ± 2.8 μg/mL) 显着较低。 DLBCL 患者细胞对奥法木单抗和利妥昔单抗诱导的 CDC 的敏感性与补体防御分子 CD59 的表达呈负相关，但与 CD46 或 CD55 的表达无关。 使用阻断性 mAb 对 CD55 和 CD59 的功能性抑制表明，ofatumumab 诱导的 DLBCL 肿瘤细胞 CDC 对这些补体防御分子表达的敏感性低于利妥昔单抗诱导的 CDC。

因此，化疗难治性 DLBCL 病例对 CD20 mAb 诱导的 CDC 敏感，其中奥法木单抗是最有效的 mAb，尤其是在表达高水平 CD59 的患者中。

奥法木单抗的安全性和有效性已在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和滤泡性淋巴瘤 (FL) 的多中心剂量递增 I/II 期研究中进行了分析。 包括 33 名复发性或难治性 CLL 患者在内的三组患者如下每周接受奥法木单抗输注 4 周：A 组，第一次输注 100 mg，随后三次输注 500 mg；队列 B，第一次输注 300 mg，随后三次输注 1000 mg；队列 C，第一次输注 500 mg，随后三次输注 2000 mg。 未达到最大耐受剂量。 大多数相关的不良事件发生在第一次输注时，不良事件的数量在随后的每次输注中减少。 33 名患者中有 17 名 (51%) 经历过感染，其中 88% 为 1-2 级。 一次间质性肺炎是致命的；所有其他案件都在一个月内解决。 队列 C 中的反应率为 50%（13/26 名患者）[Coiffier，2008 年]。

难治性 CLL 单臂研究的中期数据在 ASH 2008 上公布 [Osterborg, 2008]。 奥法木单抗的活性在 138 名难治性 CLL 患者中进行了评估：59 名患者对氟达拉滨和阿仑单抗均无效（双重难治：DR），79 名患者对氟达拉滨无效，并且由于淋巴结肿大（大体积肿瘤）被认为是阿仑单抗的不合适候选者氟达拉滨难治性：BFR 组）。 患者每周接受 8 次奥法木单抗输注，然后每月接受 4 次输注。 第一剂为 300 毫克，第 2-12 剂为 2000 毫克。 DR 组到下一次 CLL 治疗的中位时间为 9 个月，BFR 组为 8 个月。 DR 组的中位总生存期约为 14 个月，BFR 组为 15 个月。 第 12 周的反应与两组的更长生存期显着相关。 Ofatumumab 在 DR 组和 BFR 组中分别有 46% 和 38% 的患者在输液的第一天与输液相关的不良事件相关，分别有 7% 和 3% 的事件为 3 级。 没有 4 级输液相关事件。 这些事件通常随着随后的输注而消退。

最常见的 3 级或 4 级毒性是感染（DR 组 25%；BFR 组 27%）和血液学事件，包括中性粒细胞减少（DR 组 12%；BFR 组 10%）和贫血（DR 组 8%；BFR 组 4%） BFR 组）。 DR 组（败血症，n=1；真菌性肺炎，n=1）和 BFR 组（PD，n=1）有 2 名患者（3%）和 3 名患者（4%）在治疗开始后 8 周内死亡1；败血症，n=1；心肌梗死，n=1)。

在一项评估奥法木单抗在复发或难治性 1-2 级 FL 中的安全性和有效性的 I/II 期研究中，4 个剂量组的 10 名患者每周接受 4 次输注，剂量分别为 300、500、700 或 1000 mg [Hagenbeek, 2008]。 患者接受过两次 FL 治疗的中位数，13% 的患者乳酸脱氢酶 (LDH) 升高。 没有发现安全问题或最大耐受剂量。 大多数不良事件发生在输注第一天，并且是常见毒性标准（CTC）1-2 级。 八个相关事件为 3 级。治疗导致立即和严重的 B 细胞耗竭。 反应率不依赖于剂量（剂量表示为 mg/患者、mg/kg 体重或体表面积 (mg/m2)），所有 4 个剂量组均获得反应（300 mg：8 名受试者中的 5 名 (63%) ；500 毫克：10 名受试者中的 3 名 (30%)；700 毫克：10 名受试者中的 2 名 (20%)；以及 1000 毫克：10 名受试者中的 5 名 (50%)。 所有患者的中位进展时间 (TTP) 为 8.8 个月。 在 9.2 个月的中位随访期间，尚未达到反应者的中位 TTP、反应持续时间和下一次抗 FL 治疗的时间。 Ofatumumab 能够在利妥昔单抗后复发的 14 名患者中的 8 名中引起反应，包括 4 名利妥昔单抗难治性患者中的 3 名。

Ofatumumab 目前正在利妥昔单抗难治性 FL (Hx-CD20-405)、复发性 DLBCL (GEN-415)、利妥昔单抗复发/难治性 DLBCL 联合挽救性化疗 (OMB110927) 患者中进行评估，并且正在进行针对复发性 DLBCL 的 III 期试验/难治性 DLBCL (OMB110928)，剂量为 1000mg，并与 FL (Hx-CD20-409) 化疗联合，剂量为 500mg 和 1000mg。