再発または難治性のびまん性大細胞型B細胞非ホジキンリンパ腫の患者

Ofatumumab は、分化抗原 20(CD20) エピトープの新規クラスターを標的とする完全ヒトモノクローナル IgG1κ 抗体です。 前臨床データは、ofatumumab が CD20 抗原密度が低く、補体阻害分子の発現が増加している B 細胞性リンパ腫/慢性リンパ性白血病細胞株に対して有効であることを示しています。 Ofatumumab は、B 細胞株の溶解を誘導する能力においてリツキシマブよりも優れており、リツキシマブに耐性のある新鮮な B 慢性リンパ球性白血病細胞も死滅させました。 オファツムマブは、リツキシマブと比較してオフ速度が遅く、より安定した CD20 結合を有し、リツキシマブとは異なる CD20 抗原のエピトープを標的とします [Teeling, 2004, Teeling, 2006]。 カニクイザルでは、ofatumumab によって誘発された末梢血およびリンパ節からの B 細胞枯渇の持続時間は、リツキシマブの持続時間よりも長かった[Dechant, 2003]。

オファツムマブの補体依存性細胞傷害 (CDC) を誘発する能力は、化学療法抵抗性の DLBCL 患者から分離されたリンパ腫細胞で特に研究されています [Cillessen, 2007]。 オファツムマブとリツキシマブは、10 人の化学療法抵抗性の DLBCL 患者由来の DLBCL 細胞株 SUDHL-4、SUDHL-5、HT およびリンパ腫細胞を含む、試験したすべての DLBCL サンプルの CDC を誘発しました。

オファツムマブは、リツキシマブと比較して、10 の DLBCL 腫瘍サンプルのうち 9 サンプルで CDC の誘導において有意に効果的でした (p=0.001)。 オファツムマブの致死量 (LD50) (0.1 ± 2.8 μg/mL) は、リツキシマブの LD50 (6.4 ± 4.9 μg/mL、p=0.04) と比較して有意に低かった。 オファツムマブおよびリツキシマブ誘発 CDC に対する DLBCL 患者細胞の感受性は、補体防御分子 CD59 の発現と負の相関を示しましたが、CD46 または CD55 の発現とは相関しませんでした。 ブロッキング mAb を使用した CD55 および CD59 の機能的阻害は、DLBCL 腫瘍細胞のオファツムマブ誘導 CDC が、リツキシマブ誘導 CDC よりもこれらの補体防御分子の発現に対する感受性が低いことを示しました。

したがって、化学療法抵抗性の DLBCL 症例は、特に高レベルの CD59 を発現する患者において、ofatumumab が最も効果的な mAb である CD20 mAb 誘発 CDC に敏感です。

ofatumumab の安全性と有効性は、慢性リンパ性白血病 (CLL) および濾胞性リンパ腫 (FL) における多施設用量漸増第 I/II 相試験で分析されています。 再発または難治性の CLL 患者 33 人を含む患者の 3 つのコホートは、次のように 4 週間にわたってオファツムマブの毎週の注入を受けました。コホート B、最初の注入は 300 mg で、その後の 3 回の注入は 1000 mg でした。コホート C では、最初の注入は 500 mg で、その後の 3 回の注入は 2000 mg でした。 最大耐量に達していません。 関連する有害事象の大部分は初回注入時に発生し、有害事象の数はその後の注入ごとに減少しました。 33 人の患者のうち 17 人 (51%) が感染を経験し、その 88% はグレード 1 ～ 2 でした。 間質性肺炎の 1 つのイベントは致命的でした。他のすべてのケースは 1 か月以内に解決されました。 コホート C の奏効率は 50% (13/26 患者) でした [Coiffier、2008]。

難治性CLLの単群試験の中間データがASH 2008で発表された[Osterborg, 2008]。 オファツムマブの活性は、138 人の難治性 CLL 患者で評価されました。59 人はフルダラビンとアレムツズマブの両方に難治性であり (二重難治性: DR)、79 人はフルダラビンに難治性であり、リンパ節に大きな腫瘍があるため (bulkyフルダラビン難治性：BFRグループ）。 患者はオファツムマブを毎週 8 回投与され、続いて毎月 4 回投与されました。 最初の投与量は 300mg で、2 回目から 12 回目の投与量は 2000mg でした。 次の CLL 治療までの期間の中央値は、DR グループで 9 か月、BFR グループで 8 か月でした。 全生存期間の中央値は、DR グループで約 14 か月、BFR グループで 15 か月でした。 12 週目の反応は、両群の生存期間の延長と有意に相関していました。 オファツムマブは、DR 群の患者の 46% と BFR 群の 38% の患者で、最初の注入日に注入関連の有害事象と関連しており、それぞれ 7% と 3% のイベントでグレード 3 でした。 グレード 4 の注入関連イベントはありませんでした。 これらのイベントは、通常、その後の注入で治まりました。

最も一般的なグレード 3 または 4 の毒性は、感染症 (DR で 25%、BFR 群で 27%)、好中球減少症 (DR で 12%、BFR 群で 10%) および貧血 (DR で 8%、BFR 群で 4%) を含む血液学的事象でした。 BFRグループ）。 治療開始から 8 週間以内の死亡は、DR 群（敗血症、n=1、真菌性肺炎、n=1）で 2 例（3%）、BFR 群（PD、n=1）で 3 例（4%）であった。 1;敗血症、n=1;心筋梗塞、n=1)。

再発性または難治性 FL グレード 1 ～ 2 におけるオファツムマブの安全性と有効性を評価する第 I/II 相試験では、10 人の患者からなる 4 つの用量群が、300、500、700、または 1000 mg の週 4 回の注入を受けました [Hagenbeek, 2008]。 患者は、中央値で 2 つの FL 治療を受けており、13% で乳酸脱水素酵素 (LDH) が上昇していました。 安全上の懸念や最大耐量は確認されませんでした。 ほとんどの有害事象は初回注入日に発生し、共通毒性基準 (CTC) グレード 1 ～ 2 でした。 関連する 8 つのイベントはグレード 3 でした。治療により、即時かつ深刻な B 細胞の枯渇が引き起こされました。 応答率は用量依存的ではなく (mg/患者、mg/kg 体重または体表面積 (mg/m2) で表される用量)、4 つの用量群すべてで応答が得られました (300 mg: 8 例中 5 例 (63%))。 ; 500 mg: 10 例中 3 例 (30%); 700 mg: 10 例中 2 例 (20%); 1000 mg: 10 例中 5 例 (50%)。 全患者の進行までの時間（TTP）の中央値は8.8か月でした。 反応者のTTPの中央値、反応の持続時間、および次の抗FL治療までの時間は、9.2か月の追跡調査の中央値で達成されていません。 オファツムマブは、リツキシマブ不応患者 4 人中 3 人を含む、リツキシマブ後に再発した患者 14 人中 8 人で反応を誘発することができました。

オファツムマブは現在、リツキシマブ不応性 FL (Hx-CD20-405)、再発 DLBCL (GEN-415)、サルベージ化学療法と併用したリツキシマブ再発/難治 DLBCL (OMB110927) の患者で評価されており、再発/難治性 DLBCL (OMB110928) を 1000mg の用量で投与し、FL では化学療法 (Hx-CD20-409) を 500mg および 1000mg の用量で併用。