Patienter med recidiverende eller refraktære diffuse storcellede non-hodgkin lymfomer

Ofatumumab er et fuldt humant monoklonalt IgG1κ-antistof rettet mod en ny klynge af differentieringsantigen 20(CD20)-epitop. Prækliniske data viser, at ofatumumab er aktivt mod B-celle lymfom/kronisk lymfatisk leukæmi-cellelinjer med lav CD20-antigendensitet og øget ekspression af komplementhæmmende molekyler. Ofatumumab var overlegen i forhold til rituximab i dets evne til at inducere lysis i B-cellelinjer og dræbte også friske B-kroniske lymfatiske leukæmiceller, der var resistente over for rituximab. Ofatumumab har en langsommere off-rate og mere stabil CD20-binding sammenlignet med rituximab og retter sig mod en anden epitop af CD20-antigenet end rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Hos cynomolgusaber var varigheden af ​​B-celledepletion fra perifert blod og lymfeknuder induceret af ofatumumab længere end rituximabs [Dechant, 2003].

Ofatumumabs evne til at inducere komplementafhængig cytotoksicitet (CDC) er blevet specifikt undersøgt i isolerede lymfomceller fra kemoterapi-refraktære DLBCL-patienter [Cillessen, 2007]. Ofatumumab og rituximab inducerede CDC af alle testede DLBCL-prøver, inklusive DLBCL-cellelinjerne SUDHL-4, SUDHL-5 og HT og lymfomceller afledt af ti kemoterapi-refraktære DLBCL-patienter.

Ofatumumab var signifikant mere effektivt til at inducere CDC i ni af de ti DLBCL-tumorprøver sammenlignet med rituximab (p=0,001). De letale doser (LD50) for ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/ml) var signifikant lavere sammenlignet med LD50 for rituximab (6,4 ± 4,9 μg/mL, p=0,04). Sensitivitet af DLBCL-patientceller over for ofatumumab- og rituximab-induceret CDC korrelerede negativt med ekspression af komplementforsvarsmolekyle CD59, men ikke med ekspression af CD46 eller CD55. Funktionel inhibering af CD55 og CD59 under anvendelse af blokerende mAb viste, at ofatumumab-induceret CDC af DLBCL-tumorceller var mindre følsom over for ekspression af disse komplementforsvarsmolekyler end rituximab-induceret CDC.

Kemoterapi-refraktære DLBCL-tilfælde er således følsomme over for CD20 mAb-induceret CDC, hvor ofatumumab er det mest effektive mAb, især hos patienter, der udtrykker høje niveauer af CD59.

Sikkerhed og effekt af ofatumumab er blevet analyseret i multicenter dosis-eskalerende fase I/II undersøgelser i kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og follikulær lymfom (FL). Tre kohorter af patienter inklusive 33 patienter med recidiverende eller refraktær CLL modtog ugentlige infusioner af ofatumumab i fire uger som følger: kohorte A, den første infusion var 100 mg og tre efterfølgende infusioner på 500 mg; kohorte B, den første infusion var 300 mg og tre efterfølgende infusioner på 1000 mg; kohorte C, den første infusion var 500 mg og tre efterfølgende infusioner på 2000 mg. Den maksimalt tolererede dosis blev ikke nået. Størstedelen af ​​relaterede bivirkninger forekom ved første infusion, og antallet af bivirkninger faldt ved hver efterfølgende infusion. Sytten (51%) af 33 patienter oplevede infektioner, 88% af dem i grad 1-2. En hændelse af interstitiel lungebetændelse var dødelig; alle andre sager løst inden for en måned. Responsraten i kohorte C var 50 % (13/26 patienter) [Coiffier, 2008].

Interimsdata fra et enkeltarmsstudie i refraktær CLL blev præsenteret på ASH 2008 [Osterborg, 2008]. Aktiviteten af ​​ofatumumab blev evalueret hos 138 patienter med refraktær CLL: 59 var refraktære over for både fludarabin og alemtuzumab (dobbelt refraktær: DR) og 79 var refraktære over for fludarabin og blev anset for upassende kandidater til alemtuzumab-tumor på grund af deres lymfe-lympe-tumor fludarabin-refraktær: BFR-gruppe). Patienterne fik 8 ugentlige infusioner af ofatumumab efterfulgt af 4 månedlige infusioner. Den første dosis var 300 mg, dosis 2-12 var 2000 mg. Mediantid til næste CLL-behandling var 9 måneder for DR-gruppen og 8 måneder for BFR-gruppen. Den gennemsnitlige samlede overlevelse var omkring 14 måneder for DR-gruppen og 15 måneder for BFR-gruppen. Respons i uge 12 var signifikant korreleret med længere overlevelse for begge grupper. Ofatumumab var forbundet med infusionsrelaterede bivirkninger på den første infusionsdag hos 46 % af patienterne i DR-gruppen og 38 % i BFR-gruppen, som var grad 3 i henholdsvis 7 % og 3 % af hændelserne. Der var ingen grad 4 infusionsrelaterede hændelser. Disse hændelser aftog generelt med efterfølgende infusioner.

De mest almindelige grad 3 eller 4 toksiciteter var infektioner (25 % i DR; 27 % i BFR-gruppen) og hæmatologiske hændelser, herunder neutropeni (12 % i DR; 10 % i BFR-gruppen) og anæmi (8 % i DR; 4 % i BFR gruppe). Død inden for 8 uger fra behandlingsstart forekom hos 2 patienter (3%) i DR-gruppen (sepsis, n=1; svampelungebetændelse, n=1) og 3 patienter (4%) i BFR-gruppen (PD, n= 1; sepsis, n=1; myokardieinfarkt, n=1).

I et fase I/II studie, der evaluerede sikkerhed og effekt af ofatumumab i recidiverende eller refraktær FL grad 1-2, fik 4 dosisgrupper på 10 patienter 4 ugentlige infusioner på 300, 500, 700 eller 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. Patienterne havde en median på to tidligere FL-behandlinger, og 13 % havde forhøjet lactatdehydrogenase (LDH). Ingen sikkerhedsproblemer eller maksimal tolereret dosis blev identificeret. De fleste bivirkninger forekom på den første infusionsdag og var almindelige toksicitetskriterier (CTC) grad 1-2. Otte relaterede hændelser var grad 3. Behandling forårsagede øjeblikkelig og dybtgående B-celleudtømning. Responsraten var ikke dosisafhængig (dosis udtrykt som mg/patient, mg/kg legemsvægt eller kropsoverfladeareal (mg/m2)) med respons opnået i alle 4 dosisgrupper (300 mg: 5 ud af 8 forsøgspersoner (63 %) ; 500 mg: 3 ud af 10 forsøgspersoner (30 %), 700 mg: 2 af 10 forsøgspersoner (20 %) og 1000 mg: 5 ud af 10 forsøgspersoner (50 %). Mediantid til progression (TTP) for alle patienter var 8,8 måneder. Median TTP for respondere, varighed af respons og tid til næste anti-FL-behandling er ikke nået ved en median opfølgning på 9,2 måneder. Ofatumumab var i stand til at inducere respons hos 8 ud af 14 patienter, der fik recidiv efter rituximab, herunder 3 ud af 4 rituximab-refraktære patienter.

Ofatumumab evalueres i øjeblikket hos patienter med rituximab-refraktær FL (Hx-CD20-405), recidiverende DLBCL (GEN-415), rituximab-relapsed/refraktær DLBCL i kombination med salvage-kemoterapi (OMB110927) og i en recidiverende fase III-trial. /ildfast DLBCL (OMB110928) i en dosis på 1000mg og i kombination med kemoterapi i FL (Hx-CD20-409) ved doser på 500mg og 1000mg.