Pazienti con linfomi non Hodgkin diffusi a grandi cellule B recidivanti o refrattari

Ofatumumab è un anticorpo IgG1κ monoclonale completamente umano che prende di mira un nuovo cluster di epitopo dell'antigene 20(CD20) di differenziazione. I dati preclinici mostrano che ofatumumab è attivo contro linee cellulari di linfoma a cellule B/leucemia linfocitica cronica con bassa densità di antigene CD20 e una maggiore espressione di molecole inibitorie del complemento. Ofatumumab è risultato superiore a rituximab nella sua capacità di indurre la lisi nelle linee di cellule B e ha anche ucciso cellule fresche di leucemia linfocitica B cronica che erano resistenti a rituximab. Ofatumumab ha un legame CD20 più lento e più stabile rispetto a rituximab e si rivolge a un diverso epitopo dell'antigene CD20 rispetto a rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Nelle scimmie cynomolgus, la durata della deplezione delle cellule B dal sangue periferico e dai linfonodi indotta da ofatumumab è stata più lunga di quella del rituximab [Dechant, 2003].

La capacità di Ofatumumab di indurre citotossicità dipendente dal complemento (CDC) è stata specificamente studiata in cellule di linfoma isolate da pazienti con DLBCL refrattari alla chemioterapia [Cillessen, 2007]. Ofatumumab e rituximab hanno indotto il CDC di tutti i campioni di DLBCL testati, comprese le linee cellulari di DLBCL SUDHL-4, SUDHL-5 e HT e le cellule di linfoma derivate da dieci pazienti con DLBCL refrattari alla chemioterapia.

Ofatumumab è risultato significativamente più efficace nell'indurre CDC in nove dei dieci campioni di tumore DLBCL rispetto a rituximab (p=0,001). Le dosi letali (LD50) per ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/mL) erano significativamente inferiori rispetto alla DL50 per rituximab (6,4 ± 4,9 μg/mL, p=0,04). La sensibilità delle cellule del paziente DLBCL al CDC indotto da ofatumumab e rituximab era negativamente correlata con l'espressione della molecola di difesa del complemento CD59, ma non con l'espressione di CD46 o CD55. L'inibizione funzionale di CD55 e CD59 mediante mAb di blocco ha dimostrato che il CDC indotto da ofatumumab delle cellule tumorali DLBCL era meno sensibile all'espressione di queste molecole di difesa del complemento rispetto al CDC indotto da rituximab.

Pertanto, i casi di DLBCL refrattari alla chemioterapia sono sensibili al CDC indotto da CD20 mAb con ofatumumab che è il mAb più efficace, specialmente nei pazienti che esprimono alti livelli di CD59.

La sicurezza e l'efficacia di ofatumumab sono state analizzate in studi multicentrici di fase I/II con aumento della dose nella leucemia linfocitica cronica (CLL) e nel linfoma follicolare (FL). Tre coorti di pazienti, inclusi 33 pazienti con LLC recidivante o refrattaria, hanno ricevuto infusioni settimanali di ofatumumab per quattro settimane come segue: coorte A, la prima infusione è stata di 100 mg e tre infusioni successive di 500 mg; coorte B, la prima infusione è stata di 300 mg e tre infusioni successive di 1000 mg; coorte C, la prima infusione è stata di 500 mg e tre infusioni successive di 2000 mg. La dose massima tollerata non è stata raggiunta. La maggior parte degli eventi avversi correlati si è verificata alla prima infusione e il numero di eventi avversi è diminuito a ogni infusione successiva. Diciassette (51%) dei 33 pazienti hanno manifestato infezioni, l'88% dei quali di grado 1-2. Un evento di polmonite interstiziale è stato fatale; tutti gli altri casi risolti entro un mese. Il tasso di risposta nella coorte C è stato del 50% (13/26 pazienti) [Coiffier, 2008].

I dati provvisori di uno studio a braccio singolo sulla LLC refrattaria sono stati presentati all'ASH 2008 [Osterborg, 2008]. L'attività di ofatumumab è stata valutata in 138 pazienti con LLC refrattaria: 59 erano refrattari sia a fludarabina che ad alemtuzumab (doppio refrattario: DR) e 79 erano refrattari a fludarabina e considerati candidati inappropriati per alemtuzumab a causa di voluminoso tumore nei loro linfonodi (volume refrattario alla fludarabina: gruppo BFR). I pazienti hanno ricevuto 8 infusioni settimanali di ofatumumab seguite da 4 infusioni mensili. La prima dose era di 300 mg, le dosi 2-12 erano di 2000 mg. Il tempo mediano alla successiva terapia per la CLL è stato di 9 mesi per il gruppo DR e di 8 mesi per il gruppo BFR. La sopravvivenza globale mediana è stata di circa 14 mesi per il gruppo DR e di 15 mesi per il gruppo BFR. La risposta alla settimana 12 era significativamente correlata con una sopravvivenza più lunga per entrambi i gruppi. Ofatumumab è stato associato a eventi avversi correlati all'infusione nel primo giorno di infusione nel 46% dei pazienti nel gruppo DR e nel 38% nel gruppo BFR, che erano di grado 3 rispettivamente nel 7% e nel 3% degli eventi. Non si sono verificati eventi correlati all'infusione di grado 4. Questi eventi generalmente si sono attenuati con le successive infusioni.

Le più comuni tossicità di grado 3 o 4 sono state infezioni (25% in DR; 27% nel gruppo BFR) ed eventi ematologici tra cui neutropenia (12% in DR; 10% nel gruppo BFR) e anemia (8% in DR; 4% in gruppo BFR). La morte entro 8 settimane dall'inizio del trattamento si è verificata in 2 pazienti (3%) nel gruppo DR (sepsi, n=1; polmonite fungina, n=1) e 3 pazienti (4%) nel gruppo BFR (PD, n= 1; sepsi, n=1; infarto del miocardio, n=1).

In uno studio di fase I/II che valuta la sicurezza e l'efficacia di ofatumumab nel FL di grado 1-2 recidivato o refrattario, 4 gruppi di dose di 10 pazienti hanno ricevuto 4 infusioni settimanali di 300, 500, 700 o 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. I pazienti avevano una mediana di due precedenti terapie FL e il 13% aveva livelli elevati di lattato deidrogenasi (LDH). Non sono stati identificati problemi di sicurezza o dose massima tollerata. La maggior parte degli eventi avversi si è verificata il primo giorno di infusione ed erano di grado 1-2 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC). Otto eventi correlati erano di grado 3. Il trattamento ha causato un'immediata e profonda deplezione delle cellule B. Il tasso di risposta non era dose-dipendente (dose espressa in mg/paziente, mg/kg di peso corporeo o superficie corporea (mg/m2)) con risposte ottenute in tutti e 4 i gruppi di dose (300 mg: 5 su 8 soggetti (63%) ; 500 mg: 3 soggetti su 10 (30%); 700 mg: 2 soggetti su 10 (20%); e 1000 mg: 5 soggetti su 10 (50%). Il tempo mediano alla progressione (TTP) per tutti i pazienti è stato di 8,8 mesi. Il TTP mediano per i responder, la durata della risposta e il tempo alla successiva terapia anti-FL non è stato raggiunto a un follow-up mediano di 9,2 mesi. Ofatumumab è stato in grado di indurre risposte in 8 su 14 pazienti con recidiva dopo rituximab, inclusi 3 su 4 pazienti refrattari a rituximab.

Ofatumumab è attualmente in fase di valutazione in pazienti affetti da FL refrattario a rituximab (Hx-CD20-405), DLBCL recidivato (GEN-415), DLBCL recidivato/refrattario a rituximab in combinazione con chemioterapia di salvataggio (OMB110927) e in uno studio di fase III su soggetti recidivati /refrattario DLBCL (OMB110928) alla dose di 1000 mg e in combinazione con la chemioterapia in FL (Hx-CD20-409) alla dose di 500 mg e 1000 mg.