Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen diffuusi suuri B-soluinen non-Hodgkin-lymfooma

Ofatumumabi on täysin ihmisen monoklonaalinen IgG1κ-vasta-aine, joka kohdistuu uuteen erilaistumisantigeenin 20(CD20)-epitooppiryhmään. Prekliiniset tiedot osoittavat, että ofatumumabi on aktiivinen B-solulymfooman/kroonisen lymfosyyttisen leukemian solulinjoja vastaan, joilla on alhainen CD20-antigeenitiheys ja lisääntynyt komplementtia inhiboivien molekyylien ilmentyminen. Ofatumumabi ylitti rituksimabin kyvyn indusoida hajoamista B-solulinjoissa ja tappoi myös tuoreita B-kroonisen lymfosyyttisen leukemiasoluja, jotka olivat resistenttejä rituksimabille. Ofatumumabilla on hitaampi poistumisnopeus ja vakaampi CD20-sitoutuminen rituksimabiin verrattuna, ja se kohdistuu CD20-antigeenin eri epitooppiin kuin rituksimabi [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Cynomolgus-apinoilla ofatumumabin indusoima B-solujen väheneminen perifeerisestä verestä ja imusolmukkeista oli pidempi kuin rituksimabin [Dechant, 2003].

Ofatumumabin kykyä indusoida komplementista riippuvaista sytotoksisuutta (CDC) on tutkittu erityisesti kemoterapiaresistenttien DLBCL-potilaiden eristetyissä lymfoomasoluissa [Cillessen, 2007]. Ofatumumabi ja rituksimabi indusoivat CDC:tä kaikista testatuista DLBCL-näytteistä, mukaan lukien DLBCL-solulinjat SUDHL-4, SUDHL-5 ja HT sekä lymfoomasolut, jotka olivat peräisin kymmenestä kemoterapiaresistentistä DLBCL-potilaasta.

Ofatumumabi indusoi CDC:tä merkittävästi tehokkaammin yhdeksässä kymmenestä DLBCL-kasvainnäytteestä verrattuna rituksimabiin (p = 0,001). Ofatumumabin (0,1 ± 2,8 μg/ml) tappavat annokset (LD50) olivat merkittävästi pienemmät kuin rituksimabin LD50 (6,4 ± 4,9 μg/ml, p=0,04). DLBCL-potilassolujen herkkyys ofatumumabin ja rituksimabin indusoimalle CDC:lle korreloi negatiivisesti komplementin puolustusmolekyylin CD59 ilmentymisen kanssa, mutta ei CD46:n tai CD55:n ilmentymisen kanssa. CD55:n ja CD59:n toiminnallinen estäminen käyttämällä estävää mAb:tä osoitti, että ofatumumabilla indusoitu DLBCL-kasvainsolujen CDC oli vähemmän herkkä näiden komplementtipuolustusmolekyylien ilmentymiselle kuin rituksimabin indusoima CDC.

Siten kemoterapiaresistentit DLBCL-tapaukset ovat herkkiä CD20-mAb-indusoidulle CDC:lle ofatumumabin ollessa tehokkain mAb, erityisesti potilailla, jotka ilmentävät korkeita CD59-tasoja.

Ofatumumabin turvallisuutta ja tehoa on analysoitu kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) ja follikulaarisen lymfooman (FL) monikeskustutkimuksissa, joissa annosta nostetaan vaiheen I/II tutkimuksissa. Kolme potilasryhmää, mukaan lukien 33 potilasta, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen CLL, sai viikoittaisia ​​ofatumumabi-infuusioita neljän viikon ajan seuraavasti: kohortti A, ensimmäinen infuusio oli 100 mg ja kolme seuraavaa 500 mg:n infuusiota; kohortti B, ensimmäinen infuusio oli 300 mg ja kolme seuraavaa 1000 mg:n infuusiota; kohortti C, ensimmäinen infuusio oli 500 mg ja kolme seuraavaa 2000 mg:n infuusiota. Suurinta siedettyä annosta ei saavutettu. Suurin osa asiaan liittyvistä haittatapahtumista esiintyi ensimmäisessä infuusiossa, ja haittatapahtumien määrä väheni jokaisen seuraavan infuusion yhteydessä. Seitsemäntoista (51 %) 33 potilaasta sai infektioita, joista 88 % oli 1-2 asteen infektioita. Yksi interstitiaalinen keuhkokuume oli kohtalokas; kaikki muut tapaukset ratkaistaan ​​kuukauden kuluessa. Vasteprosentti kohortissa C oli 50 % (13/26 potilasta) [Coiffier, 2008].

Väliaikaiset tiedot yksihaaratutkimuksesta refraktaarisessa CLL:ssä esiteltiin ASH 2008:ssa [Osterborg, 2008]. Ofatumumabin aktiivisuutta arvioitiin 138 potilaalla, joilla oli refraktäärinen CLL: 59 oli refraktiivinen sekä fludarabiinille että alemtutsumabille (kaksoisrefraktiivinen: DR) ja 79 oli refraktiivinen fludarabiinille ja katsottiin sopimattomiksi ehdokkaiksi alemtutsumabille, koska heidän imusolmukkeissaan oli suuri kasvain. fludarabiinille tulenkestävä: BFR-ryhmä). Potilaat saivat 8 viikoittaista ofatumumabi-infuusiota, mitä seurasi 4 kuukausittaista infuusiota. Ensimmäinen annos oli 300 mg, annokset 2-12 olivat 2000 mg. Mediaaniaika seuraavaan CLL-hoitoon oli DR-ryhmässä 9 kuukautta ja BFR-ryhmässä 8 kuukautta. Keskimääräinen kokonaiseloonjäämisaika oli noin 14 kuukautta DR-ryhmässä ja 15 kuukautta BFR-ryhmässä. Vaste viikolla 12 korreloi merkittävästi pidemmän eloonjäämisen kanssa molemmissa ryhmissä. Ofatumumabiin liittyi infuusioon liittyviä haittavaikutuksia ensimmäisenä infuusiopäivänä 46 %:lla potilaista DR-ryhmässä ja 38 %:lla BFR-ryhmän potilaista, jotka olivat luokkaa 3 7 %:lla ja 3 %:lla tapahtumista. Asteen 4 infuusioon liittyviä tapahtumia ei ollut. Nämä tapahtumat yleensä hävisivät myöhemmillä infuusioilla.

Yleisimmät asteen 3 tai 4 toksisuudet olivat infektiot (25 % DR-ryhmässä; 27 % BFR-ryhmässä) ja hematologiset tapahtumat, mukaan lukien neutropenia (12 % DR-ryhmässä; 10 % BFR-ryhmässä) ja anemia (8 % DR-ryhmässä; 4 % potilaissa). BFR-ryhmä). Kuolema 8 viikon sisällä hoidon aloittamisesta tapahtui 2 potilaalla (3 %) DR-ryhmässä (sepsis, n = 1; sieni-keuhkokuume, n = 1) ja 3 potilaalla (4 %) BFR-ryhmässä (PD, n = 1; sepsis, n = 1; sydäninfarkti, n = 1).

Vaiheen I/II tutkimuksessa, jossa arvioitiin ofatumumabin turvallisuutta ja tehoa uusiutuneilla tai refraktorisilla FL-asteilla 1–2, 4 10 potilaan annosryhmää sai neljä viikoittaista 300, 500, 700 tai 1000 mg:n infuusiota [Hagenbeek, 2008]. Potilaiden mediaani oli kaksi aikaisempaa FL-hoitoa ja 13 %:lla oli kohonnut laktaattidehydrogenaasi (LDH). Turvallisuusongelmia tai suurinta siedettyä annosta ei havaittu. Useimmat haittatapahtumat ilmenivät ensimmäisenä infuusiopäivänä, ja ne olivat yleisten toksisuuskriteerien (CTC) luokkaa 1–2. Kahdeksan asiaan liittyvää tapahtumaa olivat luokkaa 3. Hoito aiheutti välittömän ja syvän B-solujen ehtymisen. Vaste ei ollut annoksesta riippuvainen (annos ilmaistuna mg/potilas, mg/kg ruumiinpaino tai kehon pinta-ala (mg/m2)), ja vasteet saatiin kaikissa neljässä annosryhmässä (300 mg: 5/8 koehenkilöä (63 %) 500 mg: 3 koehenkilöstä 10:stä (30 %), 700 mg: 2 10 potilaasta (20 %) ja 1 000 mg: 5 10 potilaasta (50 %). Mediaaniaika etenemiseen (TTP) kaikilla potilailla oli 8,8 kuukautta. Keskimääräistä TTP-arvoa potilailla, vasteen kestoa ja seuraavaan anti-FL-hoitoon kuluvaa aikaa ei ole saavutettu 9,2 kuukauden mediaaniseurantajaksolla. Ofatumumabi kykeni indusoimaan vasteita kahdeksalla 14 potilaasta, joilla uusiutuminen rituksimabin jälkeen, mukaan lukien 3 4:stä rituksimabiresistentistä potilaasta.

Ofatumumabia arvioidaan parhaillaan potilailla, joilla on rituksimabirefraktaarinen FL (Hx-CD20-405), uusiutunut DLBCL (GEN-415), rituksimabirelapsiivinen/refraktaarinen DLBCL yhdessä pelastavan kemoterapian kanssa (OMB110927) ja vaiheen III tutkimuksessa uusiutuneessa /refractory DLBCL (OMB110928) annoksella 1000mg ja yhdessä kemoterapian kanssa FL:ssä (Hx-CD20-409) annoksilla 500mg ja 1000mg.