Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфомой

Офатумумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное IgG1κ-антитело, нацеленное на новый кластер дифференцировочного антигена 20 (CD20)-эпитоп. Доклинические данные показывают, что офатумумаб активен в отношении клеточных линий В-клеточной лимфомы/хронического лимфоцитарного лейкоза с низкой плотностью CD20-антигена и повышенной экспрессией молекул, ингибирующих комплемент. Офатумумаб превосходил ритуксимаб по способности индуцировать лизис в линиях В-клеток, а также уничтожать свежие клетки В-хронического лимфоцитарного лейкоза, устойчивые к ритуксимабу. Офатумумаб имеет более низкую скорость диссоциации и более стабильное связывание с CD20 по сравнению с ритуксимабом и нацелен на другой эпитоп антигена CD20, чем ритуксимаб [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. У яванских макак продолжительность истощения В-клеток из периферической крови и лимфатических узлов, индуцированная офатумумабом, была больше, чем у ритуксимаба [Dechant, 2003].

Способность офатумумаба индуцировать комплементзависимую цитотоксичность (CDC) была специально изучена на изолированных клетках лимфомы у пациентов с рефрактерной к химиотерапии ДВККЛ [Cillessen, 2007]. Офатумумаб и ритуксимаб индуцировали CDC всех протестированных образцов DLBCL, включая клеточные линии DLBCL SUDHL-4, SUDHL-5 и HT и клетки лимфомы, полученные от десяти пациентов с рефрактерной к химиотерапии DLBCL.

Офатумумаб был значительно более эффективен в индукции CDC в девяти из десяти образцов опухоли DLBCL по сравнению с ритуксимабом (p = 0,001). Летальные дозы (LD50) для офатумумаба (0,1 ± 2,8 мкг/мл) были значительно ниже по сравнению с LD50 для ритуксимаба (6,4 ± 4,9 мкг/мл, p = 0,04). Чувствительность клеток пациентов с DLBCL к CDC, индуцированным офатумумабом и ритуксимабом, отрицательно коррелировала с экспрессией защитной молекулы комплемента CD59, но не с экспрессией CD46 или CD55. Функциональное ингибирование CD55 и CD59 с использованием блокирующих mAb продемонстрировало, что CDC, индуцированные офатумумабом, опухолевых клеток DLBCL были менее чувствительны к экспрессии этих молекул защиты комплемента, чем CDC, индуцированные ритуксимабом.

Таким образом, резистентные к химиотерапии случаи DLBCL чувствительны к CD20-мАт, индуцированному CDC, при этом офатумумаб является наиболее эффективным mAb, особенно у пациентов с высоким уровнем экспрессии CD59.

Безопасность и эффективность офатумумаба анализировали в многоцентровых исследованиях фазы I/II с повышением дозы при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) и фолликулярной лимфоме (ФЛ). Три когорты пациентов, включая 33 пациента с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ, получали еженедельные инфузии офатумумаба в течение четырех недель следующим образом: когорта А, первая инфузия составляла 100 мг и три последующие инфузии по 500 мг; когорта B, первая инфузия 300 мг и три последующие инфузии по 1000 мг; когорта С первая инфузия 500 мг и три последующие инфузии по 2000 мг. Максимально переносимая доза не была достигнута. Большинство связанных нежелательных явлений возникало при первой инфузии, и количество нежелательных явлений уменьшалось при каждой последующей инфузии. Семнадцать (51%) из 33 пациентов перенесли инфекцию, 88% из них 1-2 степени. Один случай интерстициальной пневмонии закончился летальным исходом; все остальные дела решаются в течение одного месяца. Частота ответов в когорте C составила 50% (13/26 пациентов) [Coiffier, 2008].

Промежуточные данные одногруппового исследования рефрактерного ХЛЛ были представлены на ASH 2008 [Osterborg, 2008]. Активность офатумумаба была оценена у 138 пациентов с рефрактерным ХЛЛ: 59 были рефрактерны как к флударабину, так и к алемтузумабу (двойная рефрактерность: DR), а 79 были рефрактерны к флударабину и считались неподходящими кандидатами для алемтузумаба из-за объемной опухоли в их лимфатических узлах (объемная опухоль). флударабин-резистентный: группа BFR). Пациенты получали 8 еженедельных инфузий офатумумаба с последующими 4 ежемесячными инфузиями. Первая доза 300 мг, 2-12 дозы 2000 мг. Среднее время до следующей терапии ХЛЛ составило 9 месяцев для группы DR и 8 месяцев для группы BFR. Медиана общей выживаемости составила около 14 месяцев в группе DR и 15 месяцев в группе BFR. Ответ на 12-й неделе достоверно коррелировал с более длительной выживаемостью в обеих группах. Офатумумаб ассоциировался с нежелательными явлениями, связанными с инфузией, в первый день инфузии у 46% пациентов в группе DR и у 38% в группе BFR, которые были 3-й степени тяжести в 7% и 3% случаев соответственно. Событий, связанных с инфузией 4 степени, не было. Эти явления обычно исчезали при последующих инфузиях.

Наиболее частыми проявлениями токсичности 3 или 4 степени были инфекции (25 % в группе DR; 27 % в группе BFR) и гематологические явления, включая нейтропению (12 % в группе DR; 10 % в группе BFR) и анемию (8 % в группе DR; 4 % в группе BFR). группа БФР). Смерть в течение 8 недель от начала лечения наступила у 2 пациентов (3%) в группе ДР (сепсис, n=1; грибковая пневмония, n=1) и у 3 пациентов (4%) в группе BFR (PD, n= 1; сепсис, n=1; инфаркт миокарда, n=1).

В исследовании фазы I/II, оценивающем безопасность и эффективность офатумумаба при рецидивирующей или рефрактерной ФЛ 1-2 степени, 4 дозовые группы по 10 пациентов получали 4 еженедельные инфузии по 300, 500, 700 или 1000 мг [Hagenbeek, 2008]. У пациентов было среднее значение двух предшествующих терапий ФЛ, а у 13% была повышена лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Никаких проблем с безопасностью или максимальной переносимой дозой выявлено не было. Большинство нежелательных явлений возникало в первый день инфузии и соответствовало общепринятым критериям токсичности (CTC) 1-2 степени. Восемь связанных событий были 3-й степени. Лечение вызвало немедленное и глубокое истощение В-клеток. Частота ответа не зависела от дозы (доза выражена в мг/пациент, мг/кг массы тела или площади поверхности тела (мг/м2)) с ответами, полученными во всех 4 группах доз (300 мг: 5 из 8 субъектов (63%) 500 мг: 3 из 10 субъектов (30 %), 700 мг: 2 из 10 субъектов (20 %) и 1000 мг: 5 из 10 субъектов (50 %). Медиана времени до прогрессирования (ТТР) у всех пациентов составила 8,8 мес. Медиана ТТП для ответивших, продолжительность ответа и время до следующей анти-ФЛ терапии не были достигнуты при медиане наблюдения 9,2 месяца. Офатумумаб смог вызвать ответ у 8 из 14 пациентов с рецидивом после ритуксимаба, в том числе у 3 из 4 пациентов, рефрактерных к ритуксимабу.

Офатумумаб в настоящее время оценивается у пациентов с рефрактерной к ритуксимабу ФЛ (Hx-CD20-405), рецидивирующей ДВККЛ (GEN-415), рецидивирующей/резистентной к ритуксимабу ДВККЛ в комбинации с химиотерапией спасения (OMB110927) и в исследовании фазы III при рецидивах /рефрактерный ДВККЛ (OMB110928) в дозе 1000мг и в комбинации с химиотерапией при ФЛ (Hx-CD20-409) в дозах 500мг и 1000мг.