Pacientes con linfomas no Hodgkin difusos de células B grandes en recaída o refractarios

Ofatumumab es un anticuerpo IgG1κ monoclonal completamente humano que se dirige a un nuevo grupo de antígeno de diferenciación 20(CD20)-epítopo. Los datos preclínicos muestran que ofatumumab es activo frente a líneas celulares de linfoma de células B/leucemia linfocítica crónica con baja densidad de antígeno CD20 y una mayor expresión de moléculas inhibidoras del complemento. Ofatumumab fue superior a rituximab en su capacidad para inducir la lisis en las líneas de células B y también eliminó las células de leucemia linfocítica crónica B frescas que eran resistentes a rituximab. Ofatumumab tiene una tasa de desactivación más lenta y una unión a CD20 más estable en comparación con rituximab y se dirige a un epítopo diferente del antígeno CD20 que rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. En monos cynomolgus, la duración de la depleción de células B de la sangre periférica y los ganglios linfáticos inducida por ofatumumab fue mayor que la de rituximab [Dechant, 2003].

La capacidad de ofatumumab para inducir citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) se ha estudiado específicamente en células de linfoma aisladas de pacientes con DLBCL refractarios a la quimioterapia [Cillessen, 2007]. Ofatumumab y rituximab indujeron CDC de todas las muestras de DLBCL analizadas, incluidas las líneas celulares de DLBCL SUDHL-4, SUDHL-5 y HT y células de linfoma derivadas de diez pacientes de DLBCL refractarios a la quimioterapia.

Ofatumumab fue significativamente más eficaz en la inducción de CDC en nueve de las diez muestras de tumores DLBCL en comparación con rituximab (p = 0,001). Las dosis letales (LD50) de ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/mL) fueron significativamente menores en comparación con la LD50 de rituximab (6,4 ± 4,9 μg/mL, p=0,04). La sensibilidad de las células de pacientes con DLBCL a los CDC inducidos por ofatumumab y rituximab se correlacionó negativamente con la expresión de la molécula de defensa del complemento CD59, pero no con la expresión de CD46 o CD55. La inhibición funcional de CD55 y CD59 mediante el bloqueo de mAb demostró que la CDC inducida por ofatumumab de las células tumorales DLBCL era menos sensible a la expresión de estas moléculas de defensa del complemento que la CDC inducida por rituximab.

Por lo tanto, los casos de DLBCL refractarios a la quimioterapia son sensibles a los CDC inducidos por mAb CD20, siendo ofatumumab el mAb más efectivo, especialmente en pacientes que expresan niveles altos de CD59.

La seguridad y la eficacia de ofatumumab se han analizado en estudios multicéntricos de fase I/II de aumento de dosis en leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma folicular (FL). Tres cohortes de pacientes, incluidos 33 pacientes con LLC en recaída o refractaria, recibieron infusiones semanales de ofatumumab durante cuatro semanas de la siguiente manera: cohorte A, la primera infusión fue de 100 mg y tres infusiones posteriores de 500 mg; cohorte B, la primera infusión fue de 300 mg y tres infusiones posteriores de 1000 mg; cohorte C, la primera infusión fue de 500 mg y tres infusiones posteriores de 2000 mg. No se alcanzó la dosis máxima tolerada. La mayoría de los eventos adversos relacionados ocurrieron en la primera infusión y el número de eventos adversos disminuyó en cada infusión posterior. Diecisiete (51%) de 33 pacientes experimentaron infecciones, el 88% de ellos de grado 1-2. Un evento de neumonía intersticial fue fatal; todos los demás casos se resolvieron en un mes. La tasa de respuesta en la cohorte C fue del 50 % (13/26 pacientes) [Coiffier, 2008].

Los datos provisionales de un estudio de un solo brazo en LLC refractaria se presentaron en ASH 2008 [Osterborg, 2008]. La actividad de ofatumumab se evaluó en 138 pacientes con LLC refractaria: 59 fueron refractarios tanto a fludarabina como alemtuzumab (doble refractario: DR) y 79 fueron refractarios a fludarabina y se consideraron candidatos inapropiados para alemtuzumab debido a un tumor voluminoso en sus ganglios linfáticos (bulky tumor). refractario a fludarabina: grupo BFR). Los pacientes recibieron 8 infusiones semanales de ofatumumab seguidas de 4 infusiones mensuales. La primera dosis fue de 300 mg, las dosis 2-12 fueron de 2000 mg. La mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento para la LLC fue de 9 meses para el grupo DR y de 8 meses para el grupo BFR. La mediana de supervivencia global fue de unos 14 meses para el grupo DR y de 15 meses para el grupo BFR. La respuesta en la semana 12 se correlacionó significativamente con una mayor supervivencia para ambos grupos. Ofatumumab se asoció con eventos adversos relacionados con la infusión en el primer día de infusión en el 46 % de los pacientes del grupo DR y en el 38 % del grupo BFR, que fueron de grado 3 en el 7 % y el 3 % de los eventos, respectivamente. No hubo eventos relacionados con la infusión de grado 4. Estos eventos generalmente remitieron con infusiones posteriores.

Las toxicidades de grado 3 o 4 más comunes fueron infecciones (25 % en DR; 27 % en el grupo BFR) y eventos hematológicos que incluyen neutropenia (12 % en DR; 10 % en el grupo BFR) y anemia (8 % en DR; 4 % en grupo BFR). La muerte dentro de las 8 semanas desde el inicio del tratamiento ocurrió en 2 pacientes (3%) en el grupo DR (sepsis, n=1; neumonía fúngica, n=1) y 3 pacientes (4%) en el grupo BFR (PD, n= 1; sepsis, n=1; infarto de miocardio, n=1).

En un estudio de fase I/II que evaluó la seguridad y la eficacia de ofatumumab en LF de grado 1-2 en recaída o refractario, 4 grupos de dosis de 10 pacientes recibieron 4 infusiones semanales de 300, 500, 700 o 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. Los pacientes tenían una mediana de dos terapias FL previas y el 13 % tenía lactato deshidrogenasa elevada (LDH). No se identificaron problemas de seguridad o dosis máxima tolerada. La mayoría de los eventos adversos ocurrieron el primer día de infusión y fueron de grado 1-2 según los criterios comunes de toxicidad (CTC). Ocho eventos relacionados fueron de grado 3. El tratamiento provocó una depleción profunda e inmediata de células B. La tasa de respuesta no fue dependiente de la dosis (dosis expresada como mg/paciente, mg/kg de peso corporal o área de superficie corporal (mg/m2)) con respuestas obtenidas en los 4 grupos de dosis (300 mg: 5 de 8 sujetos (63 %) 500 mg: 3 de 10 sujetos (30 %), 700 mg: 2 de 10 sujetos (20 %) y 1000 mg: 5 de 10 sujetos (50 %). La mediana de tiempo hasta la progresión (TTP) para todos los pacientes fue de 8,8 meses. La mediana de TTP para los respondedores, la duración de la respuesta y el tiempo hasta la siguiente terapia anti-FL no se alcanzó en una mediana de seguimiento de 9,2 meses. Ofatumumab pudo inducir respuestas en 8 de 14 pacientes que recayeron después de rituximab, incluidos 3 de 4 pacientes refractarios a rituximab.

Ofatumumab se está evaluando actualmente en pacientes con LF refractario a rituximab (Hx-CD20-405), LDCBG en recaída (GEN-415), LDCBG en recaída/refractario a rituximab en combinación con quimioterapia de rescate (OMB110927) y en un ensayo de fase III en pacientes con LDCBG en recaída /DLBCL refractario (OMB110928) a dosis de 1000mg, y en combinación con quimioterapia en LF (Hx-CD20-409) a dosis de 500mg y 1000mg.