Pacientes com linfomas não Hodgkin difusos de grandes células B recidivados ou refratários

Ofatumumabe é um anticorpo monoclonal IgG1κ totalmente humano direcionado a um novo grupo de antígeno de diferenciação 20 (CD20) -epítopo. Dados pré-clínicos mostram que ofatumumabe é ativo contra linhas celulares de linfoma de células B/leucemia linfocítica crônica com baixa densidade de antígeno CD20 e uma expressão aumentada de moléculas inibidoras do complemento. O ofatumumabe foi superior ao rituximabe em sua capacidade de induzir lise em linhagens de células B e também matou células frescas de leucemia linfocítica crônica B que eram resistentes ao rituximabe. O ofatumumabe tem uma taxa de desativação mais lenta e uma ligação ao CD20 mais estável em comparação com o rituximabe e tem como alvo um epítopo diferente do antígeno CD20 do que o rituximabe [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Em macacos cynomolgus, a duração da depleção de células B do sangue periférico e dos gânglios linfáticos induzida por ofatumumab foi mais longa do que a do rituximab [Dechant, 2003].

A capacidade do ofatumumabe de induzir citotoxicidade dependente do complemento (CDC) foi especificamente estudada em células de linfoma isoladas de pacientes DLBCL refratários à quimioterapia [Cillessen, 2007]. CDC induzida por ofatumumabe e rituximabe de todas as amostras de DLBCL testadas, incluindo as linhas de células DLBCL SUDHL-4, SUDHL-5 e HT e células de linfoma derivadas de dez pacientes DLBCL refratários à quimioterapia.

Ofatumumab foi significativamente mais eficaz na indução de CDC em nove das dez amostras de tumor DLBCL quando comparado com rituximab (p = 0,001). As doses letais (LD50) para ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/mL) foram significativamente menores quando comparadas com a LD50 para rituximab (6,4 ± 4,9μg/mL, p=0,04). A sensibilidade das células do paciente DLBCL ao CDC induzido por ofatumumabe e rituximabe correlacionou-se negativamente com a expressão da molécula de defesa do complemento CD59, mas não com a expressão de CD46 ou CD55. A inibição funcional de CD55 e CD59 usando mAb bloqueador demonstrou que o CDC induzido por ofatumumabe de células tumorais DLBCL era menos sensível à expressão dessas moléculas de defesa do complemento do que o CDC induzido por rituximabe.

Assim, os casos de DLBCL refratários à quimioterapia são sensíveis ao CDC induzido por CD20 mAb, sendo ofatumumabe o mAb mais eficaz, especialmente em pacientes que expressam altos níveis de CD59.

A segurança e a eficácia do ofatumumabe foram analisadas em estudos multicêntricos de fase I/II de aumento de dose em leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfoma folicular (FL). Três coortes de pacientes, incluindo 33 pacientes com LLC recidivante ou refratária, receberam infusões semanais de ofatumumabe por quatro semanas como segue: coorte A, a primeira infusão foi de 100 mg e três infusões subsequentes de 500 mg; coorte B, a primeira infusão foi de 300 mg e três infusões subsequentes de 1000 mg; coorte C, a primeira infusão foi de 500 mg e três infusões subsequentes de 2000 mg. A dose máxima tolerada não foi atingida. A maioria dos eventos adversos relacionados ocorreu na primeira infusão e o número de eventos adversos diminuiu a cada infusão subsequente. Dezessete (51%) dos 33 pacientes apresentaram infecções, 88% delas de grau 1-2. Um evento de pneumonia intersticial foi fatal; todos os outros casos resolvidos dentro de um mês. A taxa de resposta na coorte C foi de 50% (13/26 pacientes) [Coiffier, 2008].

Dados provisórios de um estudo de braço único em LLC refratária foram apresentados na ASH 2008 [Osterborg, 2008]. A atividade do ofatumumabe foi avaliada em 138 pacientes com LLC refratária: 59 eram refratários tanto à fludarabina quanto ao alemtuzumabe (duplo refratário: DR) e 79 eram refratários à fludarabina e considerados candidatos inadequados para alemtuzumabe devido ao tumor volumoso em seus linfonodos (volumosos refratário à fludarabina: grupo BFR). Os pacientes receberam 8 infusões semanais de ofatumumabe, seguidas de 4 infusões mensais. A primeira dose foi de 300 mg, as doses 2-12 foram de 2000 mg. O tempo médio para a próxima terapia com LLC foi de 9 meses para o grupo DR e 8 meses para o grupo BFR. A sobrevida global mediana foi de cerca de 14 meses para o grupo DR e 15 meses para o grupo BFR. A resposta na semana 12 foi significativamente correlacionada com maior sobrevida para ambos os grupos. O ofatumumabe foi associado a eventos adversos relacionados à infusão no primeiro dia de infusão em 46% dos pacientes no grupo DR e 38% no grupo BFR, que foram de grau 3 em 7% e 3% dos eventos, respectivamente. Não houve eventos relacionados à infusão de grau 4. Esses eventos geralmente diminuíram com as infusões subsequentes.

As toxicidades de grau 3 ou 4 mais comuns foram infecções (25% em DR; 27% no grupo BFR) e eventos hematológicos, incluindo neutropenia (12% em DR; 10% no grupo BFR) e anemia (8% em DR; 4% em grupo BFR). Morte dentro de 8 semanas desde o início do tratamento ocorreu em 2 pacientes (3%) no grupo DR (sepse, n=1; pneumonia fúngica, n=1) e 3 pacientes (4%) no grupo BFR (DP, n= 1; sepse, n=1; infarto do miocárdio, n=1).

Em um estudo de fase I/II avaliando a segurança e eficácia de ofatumumabe em FL recidivante ou refratário grau 1-2, 4 grupos de dose de 10 pacientes receberam 4 infusões semanais de 300, 500, 700 ou 1.000 mg [Hagenbeek, 2008]. Os pacientes tiveram uma mediana de duas terapias FL anteriores e 13% tiveram elevação da lactato desidrogenase (LDH). Não foram identificadas preocupações de segurança ou dose máxima tolerada. A maioria dos eventos adversos ocorreu no primeiro dia de infusão e foram critérios de toxicidade comum (CTC) de grau 1-2. Oito eventos relacionados foram de grau 3. O tratamento causou depleção imediata e profunda de células B. A taxa de resposta não foi dependente da dose (dose expressa em mg/paciente, mg/kg de peso corporal ou área de superfície corporal (mg/m2)) com respostas obtidas em todos os 4 grupos de dose (300 mg: 5 de 8 indivíduos (63%) ; 500 mg: 3 de 10 indivíduos (30%); 700 mg: 2 de 10 indivíduos (20%); e 1000 mg: 5 de 10 indivíduos (50%). O tempo médio de progressão (TTP) para todos os pacientes foi de 8,8 meses. A mediana de TTP para respondedores, duração da resposta e tempo para a próxima terapia anti-FL não foi alcançada em um acompanhamento médio de 9,2 meses. O ofatumumabe foi capaz de induzir respostas em 8 dos 14 pacientes com recaída após o rituximabe, incluindo 3 dos 4 pacientes refratários ao rituximabe.

Atualmente, o ofatumumabe está sendo avaliado em pacientes com FL refratário a rituximabe (Hx-CD20-405), DLBCL recidivante (GEN-415), DLBCL recidivante/refratário a rituximabe em combinação com quimioterapia de resgate (OMB110927) e em um estudo de fase III em recaída / DLBCL refratário (OMB110928) na dose de 1000mg e em combinação com quimioterapia na FL (Hx-CD20-409) nas doses de 500mg e 1000mg.