Patients atteints de lymphomes non hodgkiniens diffus à grandes cellules B récidivants ou réfractaires

L'ofatumumab est un anticorps IgG1κ monoclonal entièrement humain ciblant un nouveau groupe d'épitopes de l'antigène de différenciation 20(CD20). Les données précliniques montrent que l'ofatumumab est actif contre les lignées cellulaires de lymphome à cellules B/leucémie lymphoïde chronique avec une faible densité d'antigène CD20 et une expression accrue des molécules inhibitrices du complément. L'ofatumumab était supérieur au rituximab dans sa capacité à induire la lyse dans les lignées de lymphocytes B et a également tué des cellules fraîches de leucémie lymphoïde chronique B résistantes au rituximab. L'ofatumumab a une liaison au CD20 plus lente et plus stable que le rituximab et cible un épitope de l'antigène CD20 différent de celui du rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Chez les singes cynomolgus, la durée de déplétion des cellules B du sang périphérique et des ganglions lymphatiques induite par l'ofatumumab était plus longue que celle du rituximab [Dechant, 2003].

La capacité de l'ofatumumab à induire une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) a été spécifiquement étudiée dans des cellules de lymphome isolées de patients DLBCL réfractaires à la chimiothérapie [Cillessen, 2007]. L'ofatumumab et le rituximab ont induit le CDC de tous les échantillons DLBCL testés, y compris les lignées cellulaires DLBCL SUDHL-4, SUDHL-5 et HT et les cellules de lymphome dérivées de dix patients DLBCL réfractaires à la chimiothérapie.

L'ofatumumab était significativement plus efficace pour induire le CDC dans neuf des dix échantillons de tumeurs DLBCL par rapport au rituximab (p = 0,001). Les doses létales (LD50) pour l'ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/mL) étaient significativement plus faibles par rapport à la LD50 pour le rituximab (6,4 ± 4,9 μg/mL, p=0,04). La sensibilité des cellules de patients DLBCL aux CDC induits par l'ofatumumab et le rituximab était corrélée négativement avec l'expression de la molécule de défense du complément CD59, mais pas avec l'expression de CD46 ou CD55. L'inhibition fonctionnelle de CD55 et CD59 à l'aide de mAb bloquant a démontré que les CDC induits par l'ofatumumab des cellules tumorales DLBCL étaient moins sensibles à l'expression de ces molécules de défense du complément que les CDC induits par le rituximab.

Ainsi, les cas de DLBCL réfractaires à la chimiothérapie sont sensibles aux CDC induits par le mAb CD20, l'ofatumumab étant le mAb le plus efficace, en particulier chez les patients exprimant des niveaux élevés de CD59.

L'innocuité et l'efficacité de l'ofatumumab ont été analysées dans des études multicentriques de phase I/II à doses croissantes dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome folliculaire (LF). Trois cohortes de patients dont 33 patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire ont reçu des perfusions hebdomadaires d'ofatumumab pendant quatre semaines comme suit : cohorte A, la première perfusion était de 100 mg et les trois perfusions suivantes de 500 mg ; cohorte B, la première perfusion était de 300 mg et les trois perfusions suivantes de 1000 mg ; cohorte C, la première perfusion était de 500 mg et les trois perfusions suivantes de 2000 mg. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. La majorité des événements indésirables liés sont survenus lors de la première perfusion, et le nombre d'événements indésirables a diminué à chaque perfusion suivante. Dix-sept (51 %) des 33 patients ont présenté des infections, dont 88 % de grade 1-2. Un événement de pneumonie interstitielle a été mortel ; tous les autres cas résolus dans un délai d'un mois. Le taux de réponse dans la cohorte C a été de 50 % (13/26 patients) [Coiffier, 2008].

Les données provisoires d'une étude à un seul bras sur la LLC réfractaire ont été présentées à l'ASH 2008 [Osterborg, 2008]. L'activité de l'ofatumumab a été évaluée chez 138 patients atteints de LLC réfractaire : 59 étaient réfractaires à la fois à la fludarabine et à l'alemtuzumab (double réfractaire : DR) et 79 étaient réfractaires à la fludarabine et considérés comme des candidats inappropriés pour l'alemtuzumab en raison d'une tumeur volumineuse dans leurs ganglions lymphatiques (volumineux fludarabine-réfractaire : groupe BFR). Les patients ont reçu 8 perfusions hebdomadaires d'ofatumumab suivies de 4 perfusions mensuelles. La première dose était de 300 mg, les doses 2 à 12 étaient de 2000 mg. Le délai médian jusqu'au prochain traitement de la LLC était de 9 mois pour le groupe DR et de 8 mois pour le groupe BFR. La médiane de survie globale était d'environ 14 mois pour le groupe DR et de 15 mois pour le groupe BFR. La réponse à la semaine 12 était significativement corrélée à une survie plus longue pour les deux groupes. L'ofatumumab a été associé à des événements indésirables liés à la perfusion le premier jour de la perfusion chez 46 % des patients du groupe DR et 38 % du groupe BFR, qui étaient de grade 3 dans 7 % et 3 % des événements, respectivement. Il n'y a eu aucun événement de grade 4 lié à la perfusion. Ces événements se sont généralement atténués avec les perfusions ultérieures.

Les toxicités de grade 3 ou 4 les plus courantes étaient les infections (25 % dans le groupe DR ; 27 % dans le groupe BFR) et les événements hématologiques, y compris la neutropénie (12 % dans le groupe DR ; 10 % dans le groupe BFR) et l'anémie (8 % dans le groupe DR ; 4 % dans le groupe BFR). groupe BFR). Le décès dans les 8 semaines suivant le début du traitement est survenu chez 2 patients (3 %) dans le groupe DR (septicémie, n=1 ; pneumonie fongique, n=1) et 3 patients (4 %) dans le groupe BFR (PD, n= 1 ; septicémie, n=1 ; infarctus du myocarde, n=1).

Dans une étude de phase I/II évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'ofatumumab dans le LF récidivant ou réfractaire de grade 1-2, 4 groupes de doses de 10 patients ont reçu 4 perfusions hebdomadaires de 300, 500, 700 ou 1 000 mg [Hagenbeek, 2008]. Les patients avaient une médiane de deux traitements antérieurs contre le LF et 13 % avaient une élévation de la lactate déshydrogénase (LDH). Aucun problème de sécurité ou dose maximale tolérée n'a été identifié. La plupart des événements indésirables sont survenus le premier jour de la perfusion et étaient de grade 1-2 selon les critères de toxicité communs (CTC). Huit événements liés étaient de grade 3. Le traitement a entraîné une déplétion immédiate et profonde des lymphocytes B. Le taux de réponse n'était pas dépendant de la dose (dose exprimée en mg/patient, mg/kg de poids corporel ou de surface corporelle (mg/m2)) avec des réponses obtenues dans les 4 groupes de dose (300 mg : 5 des 8 sujets (63 %) ; 500 mg : 3 sujets sur 10 (30 %) ; 700 mg : 2 sujets sur 10 (20 %) ); et 1 000 mg : 5 sujets sur 10 (50 %). Le temps médian jusqu'à progression (TTP) pour tous les patients était de 8,8 mois. Le TTP médian pour les répondeurs, la durée de la réponse et le délai jusqu'au prochain traitement anti-LF n'ont pas été atteints à un suivi médian de 9,2 mois. L'ofatumumab a pu induire des réponses chez 8 des 14 patients rechutant après le rituximab, dont 3 des 4 patients réfractaires au rituximab.

L'ofatumumab est actuellement en cours d'évaluation chez des patients atteints de LF réfractaire au rituximab (Hx-CD20-405), de DLBCL en rechute (GEN-415), de DLBCL en rechute/réfractaire au rituximab en association avec une chimiothérapie de rattrapage (OMB110927) et dans un essai de phase III chez des patients en rechute /DLBCL réfractaire (OMB110928) à une dose de 1000mg, et en association avec une chimiothérapie dans le FL (Hx-CD20-409) à des doses de 500mg et 1000mg.