Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym chłoniakiem nieziarniczym z dużych komórek B

Ofatumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ ukierunkowanym na nowy klaster epitopu antygenu różnicującego 20(CD20). Dane przedkliniczne wskazują, że ofatumumab jest aktywny wobec linii komórkowych chłoniaka B-komórkowego/przewlekłej białaczki limfocytowej z małą gęstością antygenu CD20 i zwiększoną ekspresją cząsteczek hamujących dopełniacz. Ofatumumab był lepszy od rytuksymabu pod względem zdolności do indukowania lizy w liniach komórek B, a także zabijał świeże komórki przewlekłej białaczki limfocytowej B, które były oporne na rytuksymab. Ofatumumab ma wolniejszą dysocjację i bardziej stabilne wiązanie CD20 w porównaniu z rytuksymabem i celuje w inny epitop antygenu CD20 niż rytuksymab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. U małp cynomolgus czas trwania deplecji limfocytów B z krwi obwodowej i węzłów chłonnych wywołanej przez ofatumumab był dłuższy niż w przypadku rytuksymabu [Dechant, 2003].

Zdolność ofatumumabu do indukowania cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC) była szczegółowo badana w izolowanych komórkach chłoniaka od pacjentów z DLBCL opornych na chemioterapię [Cillessen, 2007]. Ofatumumab i rytuksymab indukowały CDC wszystkich badanych próbek DLBCL, w tym linii komórkowych DLBCL SUDHL-4, SUDHL-5 i HT oraz komórek chłoniaka pochodzących od dziesięciu pacjentów z DLBCL opornych na chemioterapię.

Ofatumumab był znacznie skuteczniejszy w indukowaniu CDC w dziewięciu z dziesięciu próbek guza DLBCL w porównaniu z rytuksymabem (p=0,001). Dawki śmiertelne (LD50) ofatumumabu (0,1 ± 2,8 μg/ml) były istotnie niższe w porównaniu z LD50 rytuksymabu (6,4 ± 4,9 μg/ml, p=0,04). Wrażliwość komórek pacjentów z DLBCL na CDC indukowane ofatumumabem i rytuksymabem ujemnie korelowała z ekspresją cząsteczki obrony dopełniacza CD59, ale nie z ekspresją CD46 lub CD55. Funkcjonalne hamowanie CD55 i CD59 przy użyciu blokującego mAb wykazało, że indukowana ofatumumabem CDC komórek nowotworowych DLBCL była mniej wrażliwa na ekspresję tych cząsteczek obronnych dopełniacza niż CDC indukowana rytuksymabem.

Zatem przypadki DLBCL oporne na chemioterapię są wrażliwe na CDC indukowane przez mAb CD20, przy czym ofatumumab jest najskuteczniejszym mAb, zwłaszcza u pacjentów z ekspresją CD59 na wysokim poziomie.

Bezpieczeństwo i skuteczność ofatumumabu analizowano w wieloośrodkowych badaniach I/II fazy ze zwiększaniem dawki w przewlekłej białaczce limfocytowej (PBL) i chłoniaku grudkowym (FL). Trzy kohorty pacjentów, w tym 33 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie PBL, otrzymywały cotygodniowe wlewy ofatumumabu przez cztery tygodnie w następujący sposób: kohorta A, pierwszy wlew wynosił 100 mg, a trzy kolejne wlewy po 500 mg; kohorta B, pierwszy wlew wynosił 300 mg, a trzy kolejne wlewy po 1000 mg; kohorcie C, pierwsza infuzja wynosiła 500 mg, a trzy kolejne infuzje po 2000 mg. Maksymalna tolerowana dawka nie została osiągnięta. Większość powiązanych zdarzeń niepożądanych wystąpiła podczas pierwszego wlewu, a liczba zdarzeń niepożądanych zmniejszała się przy każdym kolejnym wlewie. Siedemnastu (51%) z 33 pacjentów doświadczyło infekcji, z czego 88% miało stopień 1-2. Jeden przypadek śródmiąższowego zapalenia płuc był śmiertelny; wszystkie inne sprawy rozwiązane w ciągu jednego miesiąca. Wskaźnik odpowiedzi w kohorcie C wyniósł 50% (13/26 pacjentów) [Coiffier, 2008].

Tymczasowe dane z pojedynczego badania dotyczącego opornej na leczenie PBL zostały przedstawione na ASH 2008 [Osterborg, 2008]. Aktywność ofatumumabu oceniano u 138 pacjentów z oporną na leczenie PBL: 59 było opornych zarówno na fludarabinę, jak i alemtuzumab (podwójnie oporny: DR), a 79 było opornych na fludarabinę i uznano ich za nieodpowiednich kandydatów do alemtuzumabu z powodu dużego guza w węzłach chłonnych oporne na fludarabinę: grupa BFR). Pacjenci otrzymywali 8 wlewów ofatumumabu co tydzień, a następnie 4 wlewy co miesiąc. Pierwsza dawka wynosiła 300 mg, dawki 2-12 wynosiły 2000 mg. Mediana czasu do kolejnej terapii PBL wyniosła 9 miesięcy w grupie DR i 8 miesięcy w grupie BFR. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła około 14 miesięcy w grupie DR i 15 miesięcy w grupie BFR. Odpowiedź w 12 tygodniu była istotnie skorelowana z dłuższym przeżyciem dla obu grup. Ofatumumab był związany ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z infuzją w pierwszym dniu infuzji u 46% pacjentów w grupie DR i 38% w grupie BFR, które to zdarzenia były stopnia 3 odpowiednio w 7% i 3% zdarzeń. Nie wystąpiły zdarzenia związane z infuzją stopnia 4. Zdarzenia te na ogół ustępowały wraz z kolejnymi infuzjami.

Najczęstszymi objawami toksyczności stopnia 3. lub 4. były infekcje (25% w grupie DR; 27% w grupie BFR) oraz zdarzenia hematologiczne, w tym neutropenia (12% w grupie DR; 10% w grupie BFR) i niedokrwistość (8% w grupie DR; 4% w grupie grupa BFR). Zgon w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia wystąpił u 2 pacjentów (3%) w grupie DR (posocznica, n=1; grzybicze zapalenie płuc, n=1) i u 3 pacjentów (4%) w grupie BFR (PD, n= 1; posocznica, n=1; zawał mięśnia sercowego, n=1).

W badaniu fazy I/II oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność ofatumumabu w nawrotowym lub opornym FL stopnia 1-2, 4 grupy dawkowania po 10 pacjentów otrzymywały 4 cotygodniowe wlewy po 300, 500, 700 lub 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. Pacjenci mieli medianę dwóch wcześniejszych terapii FL, a 13% miało podwyższoną dehydrogenazę mleczanową (LDH). Nie zidentyfikowano żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa ani maksymalnej tolerowanej dawki. Większość zdarzeń niepożądanych wystąpiła pierwszego dnia infuzji i była to stopień 1-2 wg wspólnych kryteriów toksyczności (CTC). Osiem powiązanych zdarzeń miało stopień 3. Leczenie spowodowało natychmiastowe i głębokie zmniejszenie liczby komórek B. Wskaźnik odpowiedzi nie był zależny od dawki (dawka wyrażona w mg/pacjenta, mg/kg masy ciała lub powierzchni ciała (mg/m2)) z odpowiedziami uzyskanymi we wszystkich 4 grupach dawek (300 mg: 5 z 8 pacjentów (63%) ; 500 mg: 3 z 10 pacjentów (30%); 700 mg: 2 z 10 pacjentów (20%); i 1000 mg: 5 z 10 pacjentów (50%). Mediana czasu do progresji (TTP) dla wszystkich pacjentów wyniosła 8,8 miesiąca. Mediana TTP dla osób odpowiadających na leczenie, czas trwania odpowiedzi i czas do następnej terapii anty-FL nie zostały osiągnięte przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 9,2 miesiąca. Ofatumumab był w stanie wywołać odpowiedź u 8 z 14 pacjentów z nawrotem po rytuksymabie, w tym u 3 z 4 pacjentów opornych na leczenie rytuksymabem.

Ofatumumab jest obecnie oceniany u pacjentów z FL opornym na leczenie rytuksymabem (Hx-CD20-405), nawrotowym DLBCL (GEN-415), nawracającym/opornym na leczenie rytuksymabem DLBCL w skojarzeniu z chemioterapią ratunkową (OMB110927) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z nawracającymi /oporny na leczenie DLBCL (OMB110928) w dawce 1000mg oraz w skojarzeniu z chemioterapią w FL (Hx-CD20-409) w dawkach 500mg i 1000mg.