Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der auf einen neuartigen Cluster des Differenzierungsantigens 20(CD20)-Epitop abzielt. Präklinische Daten zeigen, dass Ofatumumab gegen B-Zell-Lymphom/chronische lymphatische Leukämie-Zelllinien mit niedriger CD20-Antigendichte und einer erhöhten Expression von komplementhemmenden Molekülen aktiv ist. Ofatumumab war Rituximab in seiner Fähigkeit, Lyse in B-Zelllinien zu induzieren, überlegen und tötete auch frische B-chronische lymphatische Leukämiezellen, die gegen Rituximab resistent waren. Ofatumumab hat im Vergleich zu Rituximab eine langsamere Off-Rate und eine stabilere CD20-Bindung und zielt auf ein anderes Epitop des CD20-Antigens ab als Rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Bei Cynomolgus-Affen war die durch Ofatumumab induzierte Dauer der B-Zell-Depletion aus dem peripheren Blut und den Lymphknoten länger als die von Rituximab [Dechant, 2003].

Die Fähigkeit von Ofatumumab, eine komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) zu induzieren, wurde speziell an isolierten Lymphomzellen von Chemotherapie-refraktären DLBCL-Patienten untersucht [Cillessen, 2007]. Ofatumumab und Rituximab induzierten CDC aller getesteten DLBCL-Proben, einschließlich der DLBCL-Zelllinien SUDHL-4, SUDHL-5 und HT und Lymphomzellen, die von zehn Chemotherapie-refraktären DLBCL-Patienten stammten.

Ofatumumab war signifikant wirksamer bei der Induktion von CDC in neun der zehn DLBCL-Tumorproben im Vergleich zu Rituximab (p = 0,001). Die letalen Dosen (LD50) für Ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/ml) waren im Vergleich zur LD50 für Rituximab (6,4 ± 4,9 μg/ml, p=0,04) signifikant niedriger. Die Empfindlichkeit von DLBCL-Patientenzellen gegenüber Ofatumumab- und Rituximab-induziertem CDC korrelierte negativ mit der Expression des Komplement-Abwehrmoleküls CD59, aber nicht mit der Expression von CD46 oder CD55. Die funktionelle Hemmung von CD55 und CD59 mit blockierendem mAb zeigte, dass Ofatumumab-induzierte CDC von DLBCL-Tumorzellen weniger empfindlich auf die Expression dieser Komplement-Abwehrmoleküle reagierten als Rituximab-induzierte CDC.

Daher sind Chemotherapie-refraktäre DLBCL-Fälle empfindlich gegenüber CD20-mAb-induzierter CDC, wobei Ofatumumab der wirksamste mAb ist, insbesondere bei Patienten mit hohen CD59-Konzentrationen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ofatumumab wurde in multizentrischen Phase-I/II-Studien mit Dosiseskalation bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und follikulärem Lymphom (FL) analysiert. Drei Kohorten von Patienten, darunter 33 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, erhielten vier Wochen lang wöchentliche Infusionen von Ofatumumab wie folgt: Kohorte A, die erste Infusion betrug 100 mg und drei nachfolgende Infusionen von 500 mg; Kohorte B, die erste Infusion war 300 mg und drei nachfolgende Infusionen von 1000 mg; Kohorte C, die erste Infusion war 500 mg und drei nachfolgende Infusionen von 2000 mg. Die maximal verträgliche Dosis wurde nicht erreicht. Die Mehrzahl der damit verbundenen unerwünschten Ereignisse trat bei der ersten Infusion auf, und die Anzahl der unerwünschten Ereignisse nahm mit jeder weiteren Infusion ab. Bei 17 (51 %) von 33 Patienten kam es zu Infektionen, 88 % davon vom Grad 1-2. Ein Ereignis einer interstitiellen Pneumonie verlief tödlich; alle anderen Fälle wurden innerhalb eines Monats gelöst. Die Ansprechrate in Kohorte C betrug 50 % (13/26 Patienten) [Coiffier, 2008].

Auf der ASH 2008 [Osterborg, 2008] wurden vorläufige Daten einer einarmigen Studie bei refraktärer CLL vorgestellt. Die Aktivität von Ofatumumab wurde bei 138 Patienten mit refraktärer CLL untersucht: 59 waren sowohl auf Fludarabin als auch auf Alemtuzumab refraktär (doppelt refraktär: DR) und 79 waren auf Fludarabin refraktär und wurden aufgrund eines voluminösen Tumors in ihren Lymphknoten (bulky Fludarabin-refraktär: BFR-Gruppe). Die Patienten erhielten 8 wöchentliche Infusionen von Ofatumumab, gefolgt von 4 monatlichen Infusionen. Die erste Dosis betrug 300 mg, die Dosen 2-12 waren 2000 mg. Die mediane Zeit bis zur nächsten CLL-Therapie betrug 9 Monate für die DR-Gruppe und 8 Monate für die BFR-Gruppe. Das mediane Gesamtüberleben betrug etwa 14 Monate für die DR-Gruppe und 15 Monate für die BFR-Gruppe. Das Ansprechen in Woche 12 korrelierte signifikant mit einem längeren Überleben für beide Gruppen. Ofatumumab war am ersten Infusionstag bei 46 % der Patienten in der DR-Gruppe und 38 % in der BFR-Gruppe mit infusionsbedingten unerwünschten Ereignissen verbunden, die bei 7 % bzw. 3 % der Ereignisse Grad 3 waren. Es gab keine infusionsbedingten Ereignisse Grad 4. Diese Ereignisse ließen im Allgemeinen mit nachfolgenden Infusionen nach.

Die häufigsten Toxizitäten 3. oder 4. Grades waren Infektionen (25 % in der DR; 27 % in der BFR-Gruppe) und hämatologische Ereignisse, einschließlich Neutropenie (12 % in der DR; 10 % in der BFR-Gruppe) und Anämie (8 % in der DR; 4 % in der BFR-Gruppe). BFR-Gruppe). Der Tod innerhalb von 8 Wochen nach Behandlungsbeginn trat bei 2 Patienten (3 %) in der DR-Gruppe (Sepsis, n=1; Pilzpneumonie, n=1) und bei 3 Patienten (4 %) in der BFR-Gruppe (PD, n= 1; Sepsis, n=1; Myokardinfarkt, n=1).

In einer Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ofatumumab bei rezidiviertem oder refraktärem FL Grad 1-2 erhielten 4 Dosisgruppen mit 10 Patienten 4 wöchentliche Infusionen mit 300, 500, 700 oder 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. Die Patienten hatten im Median zwei vorherige FL-Therapien und 13 % hatten eine erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH). Es wurden keine Sicherheitsbedenken oder maximal verträglichen Dosen festgestellt. Die meisten unerwünschten Ereignisse traten am Tag der ersten Infusion auf und entsprachen den Graden 1-2 der Common Toxicity Criteria (CTC). Acht verwandte Ereignisse waren Grad 3. Die Behandlung verursachte eine sofortige und tiefgreifende B-Zell-Depletion. Die Ansprechrate war nicht dosisabhängig (Dosis ausgedrückt als mg/Patient, mg/kg Körpergewicht oder Körperoberfläche (mg/m2)), wobei in allen 4 Dosisgruppen ein Ansprechen erzielt wurde (300 mg: 5 von 8 Probanden (63 %) 500 mg: 3 von 10 Probanden (30 %) 700 mg: 2 von 10 Probanden (20 %) und 1000 mg: 5 von 10 Probanden (50 %). Die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) betrug für alle Patienten 8,8 Monate. Mediane TTP für Responder, Ansprechdauer und Zeit bis zur nächsten Anti-FL-Therapie wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,2 Monaten nicht erreicht. Ofatumumab konnte bei 8 von 14 Patienten mit Rückfällen nach Rituximab ein Ansprechen hervorrufen, einschließlich 3 von 4 Rituximab-refraktären Patienten.

Ofatumumab wird derzeit bei Patienten mit Rituximab-refraktärem FL (Hx-CD20-405), rezidiviertem DLBCL (GEN-415), Rituximab-rezidiviertem/refraktärem DLBCL in Kombination mit einer Salvage-Chemotherapie (OMB110927) und in einer Phase-III-Studie bei rezidivierten Patienten untersucht /refraktärem DLBCL (OMB110928) in einer Dosis von 1000 mg und in Kombination mit einer Chemotherapie bei FL (Hx-CD20-409) in einer Dosis von 500 mg und 1000 mg.