Patiënten met recidiverende of refractaire diffuse grote B-cel non-hodgkinlymfomen

Ofatumumab is een volledig humaan monoklonaal IgG1κ-antilichaam gericht op een nieuwe cluster van differentiatie antigeen 20(CD20)-epitoop. Preklinische gegevens tonen aan dat ofatumumab werkzaam is tegen cellijnen van B-cellymfoom/chronische lymfatische leukemie met een lage CD20-antigeendichtheid en een verhoogde expressie van complementremmende moleculen. Ofatumumab was superieur aan rituximab wat betreft zijn vermogen om lysis in B-cellijnen te induceren en doodde ook verse B-chronische lymfatische leukemiecellen die resistent waren tegen rituximab. Ofatumumab heeft een langzamere off-rate en stabielere CD20-binding in vergelijking met rituximab en richt zich op een ander epitoop van het CD20-antigeen dan rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Bij cynomolgus-apen was de duur van B-celdepletie uit perifeer bloed en lymfeklieren geïnduceerd door ofatumumab langer dan die van rituximab [Dechant, 2003].

Het vermogen van ofatumumab om complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) te induceren is specifiek bestudeerd in geïsoleerde lymfoomcellen van chemotherapie-refractaire DLBCL-patiënten [Cillessen, 2007]. Ofatumumab en rituximab induceerden CDC van alle geteste DLBCL-monsters, inclusief de DLBCL-cellijnen SUDHL-4, SUDHL-5 en HT en lymfoomcellen afkomstig van tien chemotherapie-refractaire DLBCL-patiënten.

Ofatumumab was significant effectiever in het induceren van CDC in negen van de tien DLBCL-tumormonsters in vergelijking met rituximab (p=0,001). De letale doses (LD50) voor ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/ml) waren significant lager in vergelijking met de LD50 voor rituximab (6,4 ± 4,9 μg/ml, p=0,04). Gevoeligheid van DLBCL-patiëntcellen voor ofatumumab- en rituximab-geïnduceerde CDC correleerde negatief met expressie van complementafweermolecuul CD59, maar niet met expressie van CD46 of CD55. Functionele remming van CD55 en CD59 met behulp van blokkerend mAb toonde aan dat door ofatumumab geïnduceerde CDC van DLBCL-tumorcellen minder gevoelig was voor expressie van deze complementafweermoleculen dan door rituximab geïnduceerde CDC.

Chemotherapie-refractaire DLBCL-gevallen zijn dus gevoelig voor CD20-mAb-geïnduceerde CDC, waarbij ofatumumab het meest effectieve mAb is, vooral bij patiënten die hoge niveaus van CD59 tot expressie brengen.

De veiligheid en werkzaamheid van ofatumumab is geanalyseerd in multicenter dosis-escalerende fase I/II-onderzoeken bij chronische lymfatische leukemie (CLL) en folliculair lymfoom (FL). Drie patiëntencohorten, waaronder 33 patiënten met recidiverende of refractaire CLL, ontvingen wekelijkse infusies van ofatumumab gedurende vier weken als volgt: cohort A, de eerste infusie was 100 mg en drie daaropvolgende infusies van 500 mg; cohort B, de eerste infusie was 300 mg en drie daaropvolgende infusies van 1000 mg; cohort C was de eerste infusie 500 mg en drie daaropvolgende infusies van 2000 mg. De maximaal getolereerde dosis werd niet bereikt. De meeste gerelateerde bijwerkingen traden op bij de eerste infusie en het aantal bijwerkingen nam af bij elke volgende infusie. Zeventien (51%) van de 33 patiënten kregen infecties, waarvan 88% van graad 1-2. Eén geval van interstitiële pneumonie was dodelijk; alle andere gevallen werden binnen een maand opgelost. De respons in cohort C was 50% (13/26 patiënten) [Coiffier, 2008].

Tussentijdse gegevens van een eenarmige studie bij refractaire CLL werden gepresenteerd op ASH 2008 [Osterborg, 2008]. De activiteit van ofatumumab werd geëvalueerd bij 138 patiënten met refractaire CLL: 59 waren refractair voor zowel fludarabine als alemtuzumab (dubbel refractair: DR) en 79 waren refractair voor fludarabine en werden beschouwd als ongeschikte kandidaten voor alemtuzumab vanwege een omvangrijke tumor in hun lymfeklieren (bulky fludarabine-refractair: BFR-groep). Patiënten kregen 8 wekelijkse infusies van ofatumumab gevolgd door 4 maandelijkse infusies. De eerste dosis was 300 mg, doses 2-12 waren 2000 mg. De mediane tijd tot de volgende CLL-therapie was 9 maanden voor de DR-groep en 8 maanden voor de BFR-groep. De mediane totale overleving was ongeveer 14 maanden voor de DR-groep en 15 maanden voor de BFR-groep. Respons in week 12 was significant gecorreleerd met langere overleving voor beide groepen. Ofatumumab werd in verband gebracht met infusiegerelateerde bijwerkingen op de eerste infusiedag bij 46% van de patiënten in de DR-groep en 38% in de BFR-groep, die respectievelijk graad 3 waren bij 7% en 3% van de voorvallen. Er waren geen infusiegerelateerde voorvallen van graad 4. Deze gebeurtenissen verdwenen over het algemeen met daaropvolgende infusies.

De meest voorkomende graad 3 of 4 toxiciteiten waren infecties (25% in DR; 27% in BFR-groep) en hematologische voorvallen waaronder neutropenie (12% in DR; 10% in BFR-groep) en anemie (8% in DR; 4% in BFR-groep). Overlijden binnen 8 weken na aanvang van de behandeling trad op bij 2 patiënten (3%) in de DR-groep (sepsis, n=1; schimmelpneumonie, n=1) en bij 3 patiënten (4%) in de BFR-groep (PD, n= 1; sepsis, n=1; myocardinfarct, n=1).

In een fase I/II-studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van ofatumumab bij recidiverende of refractaire FL graad 1-2, kregen 4 dosisgroepen van 10 patiënten 4 wekelijkse infusies van 300, 500, 700 of 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. Patiënten hadden gemiddeld twee eerdere FL-therapieën en 13% had een verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH). Er werden geen veiligheidsproblemen of maximaal getolereerde dosis geïdentificeerd. De meeste bijwerkingen deden zich voor op de eerste infusiedag en waren Common Toxicity Criteria (CTC) graad 1-2. Acht gerelateerde voorvallen waren van graad 3. De behandeling veroorzaakte onmiddellijke en diepgaande uitputting van de B-cellen. Het responspercentage was niet dosisafhankelijk (dosis uitgedrukt als mg/patiënt, mg/kg lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak (mg/m2)) met respons verkregen in alle 4 dosisgroepen (300 mg: 5 van de 8 proefpersonen (63%) 500 mg: 3 van de 10 proefpersonen (30%), 700 mg: 2 van de 10 proefpersonen (20%) en 1000 mg: 5 van de 10 proefpersonen (50%). De mediane tijd tot progressie (TTP) voor alle patiënten was 8,8 maanden. De mediane TTP voor responders, de duur van de respons en de tijd tot de volgende anti-FL-therapie is niet bereikt bij een mediane follow-up van 9,2 maanden. Ofatumumab was in staat om reacties te induceren bij 8 van de 14 patiënten die terugvielen na rituximab, waaronder 3 van de 4 patiënten die refractair waren voor rituximab.

Ofatumumab wordt momenteel geëvalueerd bij patiënten met rituximab-refractaire FL (Hx-CD20-405), recidiverende DLBCL (GEN-415), rituximab-recidief/refractaire DLBCL in combinatie met salvage-chemotherapie (OMB110927) en in een fase III-studie bij recidiverende /refractaire DLBCL (OMB110928) bij een dosis van 1000 mg, en in combinatie met chemotherapie bij FL (Hx-CD20-409) bij doses van 500 mg en 1000 mg.