Patienter med återfallande eller refraktär diffusa storcelliga B-cells lymfom

Ofatumumab är en helt human monoklonal IgG1κ-antikropp riktad mot ett nytt kluster av differentieringsantigen 20(CD20)-epitop. Prekliniska data visar att ofatumumab är aktivt mot B-cellslymfom/kronisk lymfatisk leukemicellinjer med låg CD20-antigendensitet och ett ökat uttryck av komplementhämmande molekyler. Ofatumumab var överlägsen rituximab i sin förmåga att inducera lys i B-cellinjer och dödade även färska B-kroniska lymfatiska leukemiceller som var resistenta mot rituximab. Ofatumumab har en långsammare off-rate och mer stabil CD20-bindning jämfört med rituximab och riktar sig mot en annan epitop av CD20-antigenet än rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Hos cynomolgusapor var varaktigheten av B-cellsutarmningen från perifert blod och lymfkörtlar inducerad av ofatumumab längre än för rituximab [Dechant, 2003].

Ofatumumabs förmåga att inducera komplementberoende cytotoxicitet (CDC) har studerats specifikt i isolerade lymfomceller från kemoterapirefraktära DLBCL-patienter [Cillessen, 2007]. Ofatumumab och rituximab inducerade CDC av alla testade DLBCL-prover, inklusive DLBCL-cellinjerna SUDHL-4, SUDHL-5 och HT och lymfomceller från tio kemoterapi-refraktära DLBCL-patienter.

Ofatumumab var signifikant mer effektivt för att inducera CDC i nio av de tio DLBCL-tumörproverna jämfört med rituximab (p=0,001). De dödliga doserna (LD50) för ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/mL) var signifikant lägre jämfört med LD50 för rituximab (6,4 ± 4,9 μg/ml, p=0,04). Känsligheten hos DLBCL-patientceller för ofatumumab- och rituximab-inducerad CDC korrelerade negativt med uttryck av komplementförsvarsmolekylen CD59, men inte med uttryck av CD46 eller CD55. Funktionell hämning av CD55 och CD59 med hjälp av blockerande mAb visade att ofatumumab-inducerad CDC av DLBCL-tumörceller var mindre känslig för uttryck av dessa komplementförsvarsmolekyler än rituximab-inducerad CDC.

Således är kemoterapi-refraktära DLBCL-fall känsliga för CD20 mAb-inducerad CDC med ofatumumab som den mest effektiva mAb, särskilt hos patienter som uttrycker höga nivåer av CD59.

Säkerhet och effekt av ofatumumab har analyserats i multicenter dos-eskalerande fas I/II-studier vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och follikulärt lymfom (FL). Tre kohorter av patienter inklusive 33 patienter med recidiverande eller refraktär KLL fick veckovisa infusioner av ofatumumab under fyra veckor enligt följande: kohort A, den första infusionen var 100 mg och tre efterföljande infusioner på 500 mg; kohort B, den första infusionen var 300 mg och tre efterföljande infusioner på 1000 mg; kohort C var den första infusionen 500 mg och tre efterföljande infusioner på 2000 mg. Den maximala tolererade dosen uppnåddes inte. Majoriteten av relaterade biverkningar inträffade vid första infusionen och antalet biverkningar minskade vid varje efterföljande infusion. Sjutton (51 %) av 33 patienter upplevde infektioner, 88 % av dem i grad 1-2. En händelse av interstitiell lunginflammation var dödlig; alla andra fall lösts inom en månad. Svarsfrekvensen i kohort C var 50 % (13/26 patienter) [Coiffier, 2008].

Interimsdata från en enarmsstudie i refraktär KLL presenterades vid ASH 2008 [Osterborg, 2008]. Aktiviteten av ofatumumab utvärderades hos 138 patienter med refraktär KLL: 59 var refraktära mot både fludarabin och alemtuzumab (dubbelrefraktär: DR) och 79 var refraktära mot fludarabin och ansågs vara olämpliga kandidater för alemtuzumab ingen tumör på grund av sin lymfatiska tumör. fludarabin-refraktär: BFR-grupp). Patienterna fick 8 veckovisa infusioner av ofatumumab följt av 4 månatliga infusioner. Den första dosen var 300 mg, doserna 2-12 var 2000 mg. Mediantiden till nästa CLL-behandling var 9 månader för DR-gruppen och 8 månader för BFR-gruppen. Den totala medianöverlevnaden var cirka 14 månader för DR-gruppen och 15 månader för BFR-gruppen. Svar vid vecka 12 var signifikant korrelerad med längre överlevnad för båda grupperna. Ofatumumab associerades med infusionsrelaterade biverkningar den första infusionsdagen hos 46 % av patienterna i DR-gruppen och 38 % i BFR-gruppen, vilka var grad 3 i 7 % respektive 3 % av händelserna. Det förekom inga infusionsrelaterade händelser av grad 4. Dessa händelser avtog i allmänhet med efterföljande infusioner.

De vanligaste grad 3 eller 4 toxiciteterna var infektioner (25 % i DR; 27 % i BFR-gruppen) och hematologiska händelser inklusive neutropeni (12 % i DR; 10 % i BFR-gruppen) och anemi (8 % i DR; 4 % i DR) BFR-gruppen). Död inom 8 veckor från behandlingsstart inträffade hos 2 patienter (3%) i DR-gruppen (sepsis, n=1; svamppneumoni, n=1) och 3 patienter (4%) i BFR-gruppen (PD, n= 1; sepsis, n=1; hjärtinfarkt, n=1).

I en fas I/II-studie som utvärderade säkerhet och effekt av ofatumumab vid återfall eller refraktär FL grad 1-2, fick 4 dosgrupper om 10 patienter 4 infusioner per vecka på 300, 500, 700 eller 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. Patienterna hade en median av två tidigare FL-behandlingar och 13 % hade förhöjt laktatdehydrogenas (LDH). Inga säkerhetsproblem eller maximal tolererad dos identifierades. De flesta biverkningarna inträffade den första infusionsdagen och var vanliga toxicitetskriterier (CTC) grad 1-2. Åtta relaterade händelser var grad 3. Behandling orsakade omedelbar och djupgående utarmning av B-celler. Svarsfrekvensen var inte dosberoende (dos uttryckt som mg/patient, mg/kg kroppsvikt eller kroppsyta (mg/m2)) med svar erhållna i alla 4 dosgrupperna (300 mg: 5 av 8 försökspersoner (63 %) ; 500 mg: 3 av 10 försökspersoner (30 %), 700 mg: 2 av 10 försökspersoner (20 %) och 1000 mg: 5 av 10 försökspersoner (50 %). Mediantiden till progression (TTP) för alla patienter var 8,8 månader. Median-TTP för responders, svarslängd och tid till nästa anti-FL-behandling har inte uppnåtts vid en medianuppföljning på 9,2 månader. Ofatumumab kunde inducera svar hos 8 av 14 patienter som fick återfall efter rituximab, inklusive 3 av 4 rituximab-refraktära patienter.

Ofatumumab utvärderas för närvarande hos patienter med rituximab-refraktär FL (Hx-CD20-405), recidiverad DLBCL (GEN-415), rituximab-relapserad/refraktär DLBCL i kombination med salvage-kemoterapi (OMB110927) och i en recidiv-fas III-trial. /refraktär DLBCL (OMB110928) i en dos på 1000 mg, och i kombination med kemoterapi i FL (Hx-CD20-409) vid doser på 500 mg och 1000 mg.