Kiújult vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek

Az ofatumumab egy teljesen humán monoklonális IgG1κ-antitest, amely a differenciálódási antigén 20 (CD20) epitóp új klaszterét célozza meg. A preklinikai adatok azt mutatják, hogy az ofatumumab hatásos a B-sejtes limfóma/krónikus limfocitás leukémia sejtvonalakkal szemben, amelyek alacsony CD20-antigénsűrűséggel rendelkeznek, és fokozottan expresszálják a komplement gátló molekulákat. Az ofatumumab felülmúlta a rituximabot a B-sejtvonalak lízisét indukáló képességében, és elpusztította a rituximabbal szemben rezisztens friss B-krónikus limfocitás leukémiás sejteket is. Az ofatumumab lassabb off-rate és stabilabb CD20-kötődéssel rendelkezik, mint a rituximab, és a CD20 antigén más epitópját célozza meg, mint a rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Cynomolgus majmokban a perifériás vérből és a nyirokcsomókból az ofatumumab által kiváltott B-sejt-kiürülés időtartama hosszabb volt, mint a rituximab esetében [Dechant, 2003].

Az ofatumumab komplementfüggő citotoxicitást (CDC) kiváltó képességét kifejezetten kemoterápiára refrakter DLBCL-betegekből származó izolált limfóma sejtekben tanulmányozták [Cillessen, 2007]. Ofatumumab és rituximab indukálta CDC az összes vizsgált DLBCL mintában, beleértve a SUDHL-4, SUDHL-5 és HT DLBCL sejtvonalakat, valamint tíz kemoterápiára refrakter DLBCL betegből származó limfóma sejteket.

Az ofatumumab a tíz DLBCL-tumorminta közül kilencben szignifikánsan hatékonyabb volt a CDC indukálásában, mint a rituximab (p=0,001). Az ofatumumab halálos dózisai (LD50) (0,1 ± 2,8 μg/ml) szignifikánsan alacsonyabbak voltak a rituximab LD50 értékéhez képest (6,4 ± 4,9 μg/ml, p=0,04). A DLBCL-betegsejtek ofatumumab- és rituximab-indukált CDC-vel szembeni érzékenysége negatívan korrelált a CD59 komplement védelmi molekula expressziójával, de nem a CD46 vagy CD55 expressziójával. A CD55 és CD59 funkcionális gátlása blokkoló mAb-vel azt mutatta, hogy a DLBCL tumorsejtek ofatumumab-indukált CDC-je kevésbé volt érzékeny ezeknek a komplementvédő molekuláknak az expressziójára, mint a rituximab-indukált CDC-re.

Így a kemoterápiára refrakter DLBCL esetek érzékenyek a CD20 mAb által kiváltott CDC-re, ahol az ofatumumab a leghatékonyabb mAb, különösen azoknál a betegeknél, akiknél magas a CD59 szint.

Az ofatumumab biztonságosságát és hatásosságát a krónikus limfocitás leukémiában (CLL) és follikuláris limfómában (FL) végzett többközpontú, dózisemelkedő fázis I/II vizsgálatokban elemezték. Három betegcsoport, köztük 33 relapszusos vagy refrakter CLL-ben szenvedő beteg kapott heti ofatumumab infúziót négy héten keresztül az alábbiak szerint: A kohorsz, az első infúzió 100 mg volt, majd három további 500 mg-os infúzió; B kohorszban az első infúzió 300 mg-os volt, majd három további 1000 mg-os infúzió volt; C kohorszban az első infúzió 500 mg-os volt, majd három további 2000 mg-os infúzió. A maximális tolerált dózist nem érték el. A kapcsolódó nemkívánatos események többsége az első infúzió során fordult elő, és a nemkívánatos események száma minden további infúziónál csökkent. A 33 beteg közül 17 (51%) tapasztalt fertőzést, 88%-uk 1-2 fokozatú. Az intersticiális tüdőgyulladás egyik eseménye végzetes volt; minden más eset egy hónapon belül megoldódott. A válaszarány a C kohorszban 50% volt (13/26 beteg) [Coiffier, 2008].

A refrakter CLL-ben végzett egykaros vizsgálat időközi adatait az ASH 2008-on mutatták be [Osterborg, 2008]. Az ofatumumab aktivitását 138, refrakter CLL-ben szenvedő betegen értékelték: 59 refrakter volt mind a fludarabinra, mind az alemtuzumabra (kettős refrakter: DR), 79 pedig refrakter volt a fludarabinra, és nem tartották megfelelő jelöltnek az alemtuzumab alkalmazására a nyirokcsomó terjedelmes daganata miatt. fludarabin-refrakter: BFR csoport). A betegek heti 8 ofatumumab infúziót kaptak, majd 4 havi infúziót. Az első adag 300 mg, a 2-12. adag 2000 mg volt. A következő CLL-kezelésig eltelt medián idő 9 hónap volt a DR-csoportban és 8 hónap a BFR-csoportban. A teljes túlélés mediánja körülbelül 14 hónap volt a DR-csoportban és 15 hónap a BFR-csoportban. A 12. héten kapott válasz szignifikánsan korrelált a hosszabb túléléssel mindkét csoportban. Az ofatumumab infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményekkel járt az első infúziós napon a DR-csoportban a betegek 46%-ánál, a BFR-csoportban pedig 38%-ánál, amelyek 3. fokozatúak voltak az események 7%-ában, illetve 3%-ában. Nem volt 4. fokozatú infúzióval kapcsolatos esemény. Ezek az események általában elmúltak a következő infúziókkal.

A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú toxicitás a fertőzések (25% a DR-ben; 27% a BFR-csoportban) és a hematológiai események voltak, beleértve a neutropeniát (12% a DR-ben; 10% a BFR-csoportban) és anémiát (8% a DR-ben; 4% a BFR-csoportban). BFR csoport). A kezelés kezdetétől számított 8 héten belüli halálozás 2 betegnél (3%) a DR-csoportban (szepszis, n=1; gombás tüdőgyulladás, n=1) és 3 betegnél (4%) a BFR-csoportban (PD, n=) következett be. 1; szepszis, n=1; myocardialis infarktus, n=1).

Egy fázis I/II vizsgálatban, amely az ofatumumab biztonságosságát és hatásosságát értékelte relapszusos vagy refrakter FL 1-2 fokozatú betegekben, 4, 10 betegből álló dóziscsoport kapott 4 heti 300, 500, 700 vagy 1000 mg-os infúziót [Hagenbeek, 2008]. A betegek átlagosan két korábbi FL-terápiát kaptak, és 13%-uknál volt emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH). Nem azonosítottak biztonsági aggályokat vagy maximálisan tolerálható dózist. A legtöbb nemkívánatos esemény az infúzió első napján fordult elő, és a közös toxicitási kritériumok (CTC) 1-2. fokozata volt. Nyolc kapcsolódó esemény 3. fokozatú volt. A kezelés azonnali és mélyreható B-sejt-kiürülést okozott. A válaszarány nem volt dózisfüggő (a dózis mg/beteg, mg/testtömeg-kg vagy testfelület (mg/m2) formában volt kifejezve), mind a 4 dóziscsoportban (300 mg: 8 alany közül 5 (63%) 500 mg: 10 alanyból 3 (30%), 700 mg: 10 alanyból 2 (20%) és 1000 mg: 10 alanyból 5 (50%). A progresszióig eltelt idő mediánja (TTP) minden betegnél 8,8 hónap volt. A válaszadók átlagos TTP-jét, a válasz időtartamát és a következő anti-FL-kezelésig eltelt időt nem érték el a medián 9,2 hónapos követési idővel. Az ofatumumab a rituximabot követően relapszusban szenvedő 14 betegből 8-ban tudott választ indukálni, köztük 4 rituximab-refrakter beteg közül 3-ban.

Az ofatumumabot jelenleg értékelik rituximab-refrakter FL-ben (Hx-CD20-405), relapszusban szenvedő DLBCL-ben (GEN-415), rituximab-relapszusban/refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél, mentőkemoterápiával kombinálva (OMB110927), valamint egy relapszusos fázis III-as vizsgálatban. /refrakter DLBCL (OMB110928) 1000 mg-os dózisban, és kemoterápiával kombinálva FL-ben (Hx-CD20-409) 500 mg-os és 1000 mg-os dózisban.